消化道由上皮细胞、免疫细胞和微生物群组成，它们动态互作以维持稳态。在本期《EMBO杂志》中，Salloum等人（2025）利用斑马鱼模型表明，由先天淋巴细胞（ILCs）产生的、功能尚不明确的细胞因子白细胞介素-26（IL-26）具有杀菌活性，可控制微生物群组成和肠道上皮稳态。
肠道是一个高度组织化的系统，由特化的上皮细胞（肠上皮细胞）和免疫细胞组成，它们与定植的微生物群互作以维持人类健康。特别是在早期发育阶段，免疫细胞与微生物群在调节肠道上皮稳态中的相互作用正受到深入研究。确定在早期发育过程中调节微生物群组成的关键因素，对于理解微生物群如何影响终生健康至关重要。
维持肠道健康的一个关键角色是白细胞介素-26（IL-26）。尽管IL-26已被发现与多种肠道炎症性疾病相关，包括炎症性肠病（IBD）(Bosáková等，2024)，但其体内功能大多未知，主要原因是小鼠体内不存在IL-26。考虑到斑马鱼拥有一个人类IL-26及其受体链IL10RB和IL20RA的单一正交同源物，斑马鱼幼体为研究早期发育中IL-26受体依赖性和非依赖性对微生物群和上皮稳态的调控提供了理想模型。
斑马鱼是研究肠道生物学和感染动态的成熟非哺乳脊椎动物模型(Flores等，2020)。考虑到其生物学特性（高繁殖力、光学可及性和遗传可操作性），斑马鱼非常适合应用创新技术，包括高级显微镜技术和单细胞RNA测序（scRNA-seq），以研究复杂的生物学问题。利用斑马鱼幼体（适应性免疫从受精后5周开始功能）的研究主要集中在先天免疫成分上，如巨噬细胞和中性粒细胞(Gomes和Mostowy，2020)，但幼体免疫成分的全部范围才刚刚开始显现(Andersen-Civil等，2025)。
先天淋巴细胞（ILCs）在连接先天和适应性免疫系统中起着重要作用。它们是组织驻留淋巴细胞，缺乏传统抗原受体，但具有先天免疫细胞功能，能够快速产生细胞因子并触发免疫信号。ILCs主要存在于肠道中，它们在屏障稳态和免疫交叉对话中的作用已得到充分证实(Yoo和Oh，2023)。在之前的研究中，Hernández及其同事使用scRNA-seq生成了斑马鱼淋巴细胞在组织稳态和免疫挑战后的图谱，并发现多种ILC亚群存在于斑马鱼肠道中(Hernández等，2018)。在本期《EMBO杂志》中，Salloum及其同事显著推进了我们对肠道免疫的理解，证明了来自ILCs的IL-26对早期发育中微生物群组成和上皮稳态的体内影响(Salloum等，2025)。
通过利用斑马鱼，作者提出了第一个研究IL-26对肠道稳态体内影响的动物模型。使用CRISPR-Cas9生成IL-26缺失的转基因斑马鱼(il26−/−)，作者观察到在受体非依赖性方式下，早期肠道后部上皮细胞增殖和DNA损伤增加。先前的研究表明，人类IL-26蛋白具有受体非依赖性功能，包括通过孔形成直接裂解细菌(Gilliet和Modlin，2024)。对于斑马鱼IL-26蛋白，作者通过体外抗菌试验揭示了其内在杀菌活性是保守的，证明了对常见肠道微生物大肠杆菌(Escherichia coli)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的杀灭作用。通过使用肠道病原体迟钝爱德华氏菌(Edwardsiella tarda)进行的体内感染试验，进一步检验了内在杀菌活性的保守性(Rendueles等，2012)。用E. tarda感染幼体证实了IL-26的内在杀菌活性，il26−/−幼体显示出细菌负荷增加和感染相关死亡率升高。
作者随后假设，IL-26的缺失可能通过影响微生物群组成来调节肠道上皮稳态。为了验证这一点，作者使用16S rRNA测序对il26−/−和野生型幼体的解剖肠道进行微生物群组成分析，发现IL-26在早期生活中塑造了肠道微生物群组成。IL-26的缺失使微生物群组成发生偏斜，并影响了临床相关肠杆菌科(Enterobacteriaceae)物种的比例，强调了IL-26在炎症性肠道疾病中的关键作用。为了探究微生物群在增加肠上皮细胞增殖和DNA损伤中的作用，作者对在无菌条件下培养的il26−/−和野生型幼体的解剖肠道进行了整体RNA测序；然而，他们观察到细胞周期或DNA修复基因没有差异。此外，在常规条件下，将野生型无菌幼体与il26−/−幼体共同饲养，并未影响细胞增殖或DNA损伤的标志物，这表明IL-26在早期发育中最为关键。从il26-/-到野生型的微生物群转移并未增加野生型斑马鱼的上皮细胞增殖和DNA损伤，这表明在il26−/−幼体中导致表型的微生物因子无法定植于野生型肠道。未来的研究可能会确定无法定植于野生型幼体的细菌种类，这可能表明这些种类在诱导il26−/−幼体肠上皮细胞增殖和DNA损伤中具有潜在作用。
为了确定IL-26的细胞来源并阐明这种细胞因子如何调节微生物群组成的机制，作者探究了先前生成的斑马鱼幼体IBD模型的scRNA-seq数据集，并确定ILCs是主要的il26-表达细胞，早在受精后5天就已在斑马鱼中存在。已有研究表明IL-26通过诱导成年鱼肠道中的促炎性免疫通路来调节肠道稳态(Zeng等，2024)，然而，斑马鱼幼体肠道中ILCs的出现及其细胞因子产生谱此前未知。在这里，Salloum及其同事强调了ILCs及其产生的细胞因子在早期发育中微生物定植期间肠道稳态中的重要性(Salloum等，2025)。
尽管在il26−/−斑马鱼幼体中观察到肠道失调，但在幼年斑马鱼中并未观察到IL-26缺失对上皮细胞增殖和DNA损伤的影响。这可能是由于在后期发育阶段免疫系统的成熟。对幼年和成年il26−/−斑马鱼的微生物群进行进一步分析，可以阐明幼体阶段观察到的失调是否得到解决（可能通过适应性免疫）或者是否通过补偿机制得到缓解（从而限制其对肠道上皮的影响）。在成年斑马鱼中继续研究IL-26还将为炎症性肠道疾病提供重要模型，并且随着斑马鱼免疫复杂性进一步被揭示(Resseguier等，2023；Andersen-Civil等，2025)，将允许研究ILC/IL-26依赖性信号传导及其与适应性免疫的协同作用。
总之，这些发现揭示了早期发育过程中宿主-微生物群互作的关键机制，这些互作由ILC衍生的IL-26介导，可防止失调。这项研究是利用斑马鱼模型解决对人类健康至关重要的问题的标志性例子。考虑这些机制和治疗意义令人兴奋，例如，为具有高水平肠杆菌科的IBD患者开发IL-26补充疗法，为具有遗传易感性的IBD患者进行微生物群转移，以及使用IL-26控制肠道细菌感染。
【全文结束】
