12个国际研究团队在获得种子资金以加速其最大胆的研究构想后，正在角逐痴呆症前沿基金(Dementia Frontiers Fund)提供的150万英镑资助。
痴呆症前沿基金由盖茨创投(Gates Ventures)和英国阿尔茨海默症研究协会(Alzheimer's Research UK)共同发起，旨在突破痴呆症研究的边界。该基金汇集了来自不同学科和国家的研究团队，共同应对该领域最难解答的问题。这种协作方法为雄心勃勃的科学研究创造了空间，有望彻底改变我们对痴呆症的理解、诊断和治疗方法。
去年10月发起的初步挑战收到了全球29个国家共132个团队提交的雄心勃勃的研究构想，反应之热烈令人瞩目。从这些脱颖而出的申请中，现已选出12个团队，他们将于今年夏季向该领域的顶尖专家进行项目陈述。
盖茨创投健康与生命科学董事总经理尼兰詹·博斯(Niranjan Bose)博士表示："迄今为止我们看到的强烈反应表明，全球研究界正蓄势待发，因此为那些可能真正推动该领域前进的大胆构想创造空间显得尤为重要。"
英国阿尔茨海默症研究协会研究与合作伙伴关系执行董事苏珊·科尔哈斯(Susan Kohlhaas)博士表示："这些入选团队令人振奋之处在于，他们在解决痴呆症研究中一些最棘手问题时，汇集了广泛的专业知识。他们有潜力在重要新方向上推动该领域前进。"
这一全球性项目得到了研究合作伙伴罗伯逊基金会(Robertson Foundation)和阿尔茨海默病数据倡议(Alzheimer's Disease Data Initiative)的支持，并由Q慈善信托(Q Charitable Trust)提供资金。
这些团队共同致力于解决三个关键问题，这些问题有望改变我们对痴呆症的理解、诊断和治疗方法。
认识这些团队
问题1：我们能否更好地预测和分期痴呆症的疾病进展？
我们对痴呆症症状何时开始、进展速度如何，以及为何具有相似生物学特征的人可能会经历截然不同的疾病轨迹仍知之甚少。回答这个问题将提高我们对疾病分期的能力，并预测痴呆症在不同个体中的进展情况。更准确的预测工具将使早期、更有针对性的干预成为可能，并改进临床试验的设计和解读。
梅奥诊所老龄化研究平台：多人群认知障碍的绝对风险预测
由梅奥诊所(Mayo Clinic)的小克利福德·杰克(Clifford Jack Jr)教授和罗纳德·彼得森(Ronald Petersen)教授领导，该团队汇集了来自美国、澳大利亚和西班牙的研究人员。
他们旨在通过丰富和扩展4个主要纵向多样化队列的分析，创建一个独特的丰富数据集，以帮助开发下一代预测模型。该提案直接针对多标记预测工具的需求，旨在为阿尔茨海默病(AD)产生可推广的绝对/终身风险评分，从而实现疾病的早期检测和干预。
可扩展的多模态AI系统用于认知障碍的早期检测和分期
由波士顿大学(Boston University)的维贾亚·B·科拉查拉马(Vijaya B. Kolachalama)教授和罗达·奥(Rhoda Au)教授领导，该团队汇集了来自美国、马来西亚、巴基斯坦、法国和英国的研究人员。
该团队将开发并发布开源、可扩展的AI管道，能够快速整合来自低收入和中等收入国家(LMICs)和美国的分散性痴呆症数据集。这将提供一个更具全球多样性的综合痴呆症资源；验证早期检测工具；建立减少地理和收入偏差的临床试验框架；以及为患者和家庭的长期结果提供预测模型。
解读阿尔茨海默病进展的生物地形：整合共病病理、组学和系统驱动因素
由加州大学旧金山分校(University of California San Francisco)的杜古·托孙(Duygu Tosun)教授和帝国理工学院(Imperial College London)的奥利弗·罗宾逊(Oliver Robinson)博士领导，该团队汇集了来自美国、英国和西班牙的研究人员。
该提案将重点关注与临床衰退密切相关的淀粉样蛋白-τ蛋白间隔期，以确定症状发作的加速和抑制因素。该提案通过利用几个包含共病病理的纵向数据集，采用有针对性的方法来解决特定的机制问题，这些问题可能揭示症状发作的早期预测因子，并指导预防性干预措施。
问题2：为什么某些高风险人群对痴呆症具有韧性？
一些个体尽管存在风险因素甚至显著的脑部病理，仍能保持认知健康。回答这个问题将揭示支撑这种韧性的生物机制，并将其转化为痴呆症预防和治疗的新策略。对韧性的深入理解将开辟全新的途径来保护大脑健康，延缓或预防疾病。
阐明人类阿尔茨海默病认知韧性的突触基础
由爱丁堡大学(University of Edinburgh)的帕特里西奥·奥帕索(Patricio Opazo)博士领导，该团队汇集了来自英国的研究人员。
该团队旨在通过多模态方法，结合对具有韧性的个体突触的分子分析与在人神经元中的靶点验证，来识别阿尔茨海默病认知韧性的突触基础。该提案有可能为利用大脑固有保持突触完整性和维持认知功能能力的新治疗策略提供信息。
阿尔茨海默病韧性的路线图：定义、测试和调整人与细胞间的韧性
由牛津大学(University of Oxford)的扎米尔·卡德尔(Zameel Cader)教授和斯坦福大学(Stanford University)的托尼·怀斯-科雷(Tony Wyss-Coray)教授领导，该团队汇集了来自英国、美国和韩国的研究人员。
该团队将研究基因-环境贡献和药物调节对阿尔茨海默病韧性的影响。通过在人iPSC系统和人群中测试韧性特征，并探索药理增强的途径，有可能为新的大脑韧性疗法和治疗方法提供见解。
EMERALD：痴呆症中极端韧性和APOE易感性的表观基因组机制
由伦敦国王学院(King's College London)的萨拉·马齐(Sarah Marzi)博士领导，该团队汇集了来自荷兰和英国的研究人员。
该提案将表征认知韧性的细胞类型特异性表观遗传特征，作为大脑韧性中心(Brain Resilience Hub)内人类认知韧性图谱的一部分，为治疗靶点发现提供基础资源。该团队将利用荷兰百岁老人的100+研究（一个独特具有韧性的群体），并整合体内、死前和死后基因调控和组学数据，以创建多维管道来发现潜在的韧性干预措施。
自身抗体介导的阿尔茨海默病认知韧性
由牛津大学(University of Oxford)的拉希鲁·汉杜内蒂(Lahiru Handunnetthi)教授领导，该团队汇集了来自英国的研究人员。
该团队旨在揭示自身抗体如何促进认知韧性。他们将结合人干细胞衍生的神经元模型与蛋白质组学，直接从患者样本中识别和表征自身抗体及其神经元靶点。该团队强调自身抗体作为韧性生物标志物的潜力，并强调了识别保护性抗体靶点的强转化潜力。这项工作可能为基于免疫的促进认知韧性策略开辟新途径。
利用性别生物学和内分泌衰老识别神经退行性疾病和痴呆症韧性的新贡献者
由加拿大多伦多桑尼布鲁克研究所(Sunnybrook Research Institute)和多伦多大学(University of Toronto)的詹妮弗·拉宾(Jennifer Rabin)副教授领导。
该提案将通过性别信息、内分泌聚焦的视角关注认知韧性，研究中年激素变化如何影响晚年韧性。通过整合深度多模态表型分析并利用现有的生物标志物和衰老研究基础设施，该提案旨在为痴呆症研究中一个研究不足的领域生成有价值的机制见解。
问题3：不同脑部病理对痴呆症发展的相对贡献是什么？
痴呆症通常涉及多种共存的病理。回答这个问题将理清它们各自的贡献以及它们如何相互作用导致疾病发作和进展，有助于为精准医学和针对多种机制的联合疗法铺平道路，而不是仅专注于单一途径。
解析痴呆症共病病理：遗传和分子决定因素
由伦敦玛丽女王大学(Queen Mary University of London)的佩特鲁拉·普罗伊齐(Petroula Proitsi)博士、伦敦国王学院(King's College London)的克里斯蒂娜·莱吉多-奎格利(Cristina Legido-Quigley)博士和牛津大学(University of Oxford)的劳拉·温彻斯特(Laura Winchester)博士领导，该团队汇集了来自英国、美国和澳大利亚的研究人员。
该团队旨在定义与痴呆症共病病理相关的遗传和分子特征。为此，他们将利用多个尸检队列，其中一些具有配对的死前血液样本，并建立大规模综合数据库。通过开发共病病理分层框架，这项工作有可能改善患者分层，指导多靶点治疗策略，并最终提高临床成功率。
了解阿尔茨海默病中的共病病理以实现改进的分子诊断和精准疗法
由伦敦大学学院(University College London)的皮埃特罗·弗拉塔(Pietro Fratta)教授和塞利娜·雷(Selina Wray)教授领导，该团队汇集了来自英国和美国的研究人员。
该团队将重点关注TDP-43和α-突触核蛋白病理，研究它们对核心AD过程的影响以及它们如何塑造先天和适应性免疫反应。该提案采用了一个整合的机制框架，将尸检病理、实验模型和生物标志物开发联系起来，共同提高诊断和预后准确性。
单分子分辨率下阿尔茨海默病神经元和胶质细胞体细胞突变的基因组热点图谱
由拉德堡德大学医学中心唐德斯脑、认知与行为研究所(Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour Radboud University Medical Centre)的索雷纳·索海利-内扎德(Sourena Soheili-Nezhad)博士、欧洲衰老生物学研究所(European Institute for the Biology of Ageing)的弗洛里斯·福伊耶(Floris Foijer)教授和伦敦大学学院(University College London)的克里斯托斯·普鲁卡基斯(Christos Proukakis)教授领导，该团队汇集了来自荷兰、英国和美国的研究人员。
该提案旨在生成体细胞突变的高分辨率基因组图谱，并识别可能驱动AD的基因组"热点"。检测这些"热点"可能为机制疾病模型提供新的切入点，并允许为患者量身定制治疗方案。
人类神经退行性疾病进展的多模态纳米级和分子图谱与建模
由剑桥大学(University of Cambridge)的安妮莉斯·夸格比尔(Annelies Quaegebeur)博士领导，该团队汇集了来自英国的研究人员。
该团队旨在通过蛋白质聚集体、突触和分子特征的高级显微镜技术，建立跟踪疾病进展的机制多模态框架。由此产生的模型可以为临床上可解释的框架提供生物学基础，以改进对疾病异质性的理解，并使潜在病理与治疗策略之间的匹配更加精确。
接下来会发生什么
在接下来的三个月里，这12个团队将致力于将这些大胆的构想转化为高影响力提案，深化其国际合作，并完善下一阶段的计划。
今年夏天晚些时候，这些团队将向痴呆症前沿基金的专家小组进行陈述，以争取在该基金中继续推进的机会。
我们期待看到这些团队如何利用这一势头，在痴呆症研究中开辟新的前沿，为所有受痴呆症影响的人带来更好的结果。
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