大脑免疫细胞中的癌症相关突变可能促成阿尔茨海默病，有证据表明突变的血细胞进入大脑。
科学家们发现癌症遗传学与阿尔茨海默病之间存在令人惊讶的重叠，涉及大脑免疫细胞中的突变。
随着年龄增长，我们的细胞会悄然积累基因突变——大多数无害，有些则可能具有危险性。但如果推动癌症发展的同类突变也在影响大脑疾病呢？
波士顿儿童医院发表在《细胞》杂志上的一项新研究表明，大脑的常驻免疫细胞——小胶质细胞——会积累与癌症相关的突变，这些突变不是为了形成肿瘤，而是可能推动阿尔茨海默病的发展。
这项研究由波士顿儿童医院遗传学与基因组学部主任、霍华德·休斯医学研究所研究员克里斯托弗·沃尔什(Christopher Walsh)医学博士、哲学博士领导。他的同事包括同样来自遗传学与基因组学部的爱丽丝·尤琼·李(Alice Eunjung Lee)哲学博士和奥古斯特·岳·黄(August Yue Huang)哲学博士。他们都是哈佛医学院的教授，也是麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的副成员。研究团队认为，他们的发现可能指向诊断和治疗阿尔茨海默病的新方法。
沃尔什表示："我们发现，阿尔茨海默病在某种程度上有点像癌症——由推动淋巴瘤和白血病等血液癌症的相同突变驱动。这一点很有帮助，因为我们有很多对抗癌症的药物，其中一些可能对阿尔茨海默病有治疗作用。"
阿尔茨海默病大脑中发现与癌症相关的突变
为进行研究，研究人员分析了190名阿尔茨海默病患者脑组织中的149个与癌症相关的基因，并将结果与121名无此病症个体的样本进行比较。阿尔茨海默病样本显示出更多的单字母DNA变化，许多变化在相同的五个与癌症相关的基因中反复出现。这一模式表明，小胶质细胞正在特定靶点上积累突变。
小胶质细胞充当大脑的清洁工，清除碎片以及受损或感染的细胞。与通过血液流动的大多数免疫细胞不同，长期以来人们认为小胶质细胞仅限于大脑内部。
在小胶质细胞中发现的许多突变在血液癌症中也很常见。基于这一重叠，研究人员检查了阿尔茨海默病患者的血液样本，看是否存在相同的突变。他们原本不期望找到这些突变，但结果显示，这些患者的血细胞携带了相同的与癌症相关的突变。
惊人发现：血细胞携带大脑突变
黄表示："这实际上是一个真正出乎意料的发现，表明阿尔茨海默病发病机制存在一种全新的机制。这些发现意味着，携带癌症突变的血液免疫细胞可能正在进入大脑并促成疾病发展。"
携带癌症突变的小胶质样免疫细胞（紫色）在大脑中出现。同时，蛋白质团块（如Tau或淀粉样蛋白）在大脑中积累，使环境变得恶劣。那些具有突变的小胶质细胞被选择以生存和增殖，创造了一个炎性环境，导致无辜的旁观神经元死亡，促成阿尔茨海默病。
研究团队提出，随着年龄增长或受伤，血脑屏障可能会变得不那么有效，允许来自血液的免疫细胞进入大脑。一旦进入大脑，这些细胞可能具有类似小胶质细胞的特征。同时，大脑中的蛋白质积累可能触发小胶质细胞增殖和反应。
具有生长优势的细胞，如携带与癌症相关突变的细胞，可能会占据主导地位。这些改变的细胞可以创造一个更具炎性的环境，可能会损害附近的神经元并促成阿尔茨海默病。
对诊断和未来研究的意义
李表示："由于很难获取活体患者的脑组织，可以开发使用血液样本的基因筛查，以测试一个人是否携带这些突变以及是否有更高的阿尔茨海默病发病风险。"
在bioRxiv上作为预印本发布的后续研究中，黄和李发现，在血液样本中检测到的与癌症相关的突变与更高的阿尔茨海默病风险相关，即使考虑到已知的遗传风险因素APOE4也是如此。
参考文献：
"阿尔茨海默病小胶质样细胞中富集的体细胞癌症变异驱动炎症和增殖状态"，作者August Yue Huang、Zinan Zhou、Maya Talukdar、Liz Enyenihi、Michael B. Miller、Brian Chhouk、Ila Rosen、Mengyue Zheng、Minye Zhou、Averill Yang、Edward Stronge、Madel Durens、Minh Nguyen、Jaejoon Choi、Boxun Zhao、Sattar Khoshkhoo、Junho Kim、Rebecca Andersen、Zheming An、Yuchen Cheng和Christopher A. Walsh，2026年4月21日，《细胞》。
DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040
"APOE ε3/ε3基因型阿尔茨海默病风险增加的克隆性造血突变"，作者Jaejoon Choi、Kyung Sun Park、Yann Le Guen、Jong-Ho Park、Zinan Zhou、Liz Enyenihi、Ila Rosen、Yoon-Ho Choi、Christopher A. Walsh、Jong-Won Kim、August Yue Huang和Eunjung Alice Lee，2025年5月21日，《生物Rxiv》。
DOI: 10.1101/2025.05.19.654981
这项工作是与西奈山伊坎医学院合作完成的，并得到了霍华德·休斯医学研究所、国家衰老研究所、通过人体组织体细胞嵌合体(SMaHT)联盟的NIH共同基金以及苏京培基金会(SUHF)的支持。
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