当细胞分裂时，每条染色体端粒的一小部分会逐渐磨损。虽然大多数细胞利用端粒酶来缓解这种损耗，但约有10%-15%的癌症使用一种不同的机制，称为替代性端粒延长（ALT）通路。在一项新的《分子细胞》（Molecular Cell）研究中，匹兹堡大学的科学家及其合作团队描述了一种新工具，有助于研究人员深入了解ALT通路。
这项研究的标题为“TRIM24通过染色质信号传导引导复制应激反应以维持ALT端粒”，科学家们介绍了“LacO阵列复制应激蛋白网络识别”（BLOCK-ID）技术。该技术结合质谱和单细胞荧光显微镜技术，识别并可视化复制叉受阻时的蛋白质。DNA双螺旋在细胞分裂过程中展开时，其复制过程可能会停滞，导致蛋白质滞留在DNA上，形成蛋白质屏障。
“复制叉就像火车沿着轨道行驶，但如果轨道突然中断，火车就会发生碰撞，”匹兹堡大学UPMC希尔曼癌症中心药理学与化学生物学系教授Roderick O’Sullivan博士解释道。“BLOCK-ID就像一个虚拟屏障，使我们能够监测细胞中特定位置的碰撞事件。”
正如其名，BLOCK-ID利用一种酶将生物素分子添加到所有参与碰撞事件的蛋白质上。这就像一个标签，表明“这个蛋白质曾接触过蛋白质屏障”，O’Sullivan解释道。“即使这些蛋白质后来移动到细胞的其他部位，我们仍能追踪到它们曾参与过短暂的相互作用，而这些往往是传统方法无法捕捉的。”
利用这种方法，研究人员发现了一种名为TRIM24的蛋白质在癌细胞ALT通路中的关键作用。具体而言，“TRIM24通过p300/CREB结合蛋白（CBP）依赖的乙酰化染色质信号级联被招募到端粒，从而组织ALT相关早幼粒细胞白血病（PML）小体的组装，并促进从头端粒DNA合成。”研究人员在论文中写道。
换句话说，“如果你从正常细胞中去除TRIM24，它们可以耐受；但如果你从ALT细胞中去除这个蛋白，它们就无法存活，”O’Sullivan说。“没有TRIM24，ALT细胞的端粒就会变得混乱：它们缩短，变得不稳定且无法正常运作。”
这一点很重要，因为此前科学家认为PML蛋白是ALT通路的关键，因为它在端粒周围形成外壳，为其他修复蛋白提供一个特殊的环境。然而，当研究人员将TRIM24锚定在缺乏PML的癌细胞端粒上时，他们发现端粒修复外壳仍然形成。O’Sullivan表示，这表明“TRIM24对ALT机制至关重要。这也说明ALT机制具有内在的冗余性，这对于未来靶向ALT的治疗策略来说非常重要，因为我们需要充分理解其复杂性。”
对ALT机制的深入理解，有助于科学家开发针对这一过程的新型癌症疗法。“ALT存在于一些最恶性的癌症中，如胰腺神经内分泌肿瘤、骨肉瘤以及某些胶质瘤，”O’Sullivan指出。“干扰这些癌症中的ALT可能是一种全新的治疗策略，这代表了一个巨大的生物医学机遇。”
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