利妥昔单抗在系统性红斑狼疮中的作用将进行进一步的随机对照试验
Sara Freeman
2025年5月8日
英格兰曼彻斯特——专家们在英国风湿病学会（BSR）2025年年会上宣布，两项新的随机对照试验（RCT）将评估利妥昔单抗在系统性红斑狼疮（SLE）不同阶段治疗中的作用。
STRATIFY Lupus研究将招募已确诊SLE的患者，以研究是否可以根据基线血清IgA2抗双链DNA（dsDNA）抗体浓度个性化地使用利妥昔单抗和贝利木单抗进行治疗。与此同时，一线利妥昔单抗在系统性红斑狼疮试验（FIRST）将研究利妥昔单抗在新诊断SLE患者中的应用。
“目前在英国，我们正处于一个令人兴奋的时期，因为我们不仅有一个，而是两个全国规模的RCT即将开始，”利兹大学自体免疫结缔组织疾病教授、利兹医院名誉风湿病顾问医生Edward Vital博士说；他是BSR SLE特别兴趣小组主席，也是英国群岛狼疮评估组（BILAG）主席。
“这些试验很难获得资金支持，执行起来更是难上加难。因此，这是我们所有人都需要共同努力的事情，特别是那些作为研究中心或向研究中心推荐患者的人员，”Vital补充道，他也是FIRST试验的共同首席研究员。
STRATIFY Lupus
伦敦大学学院（UCL）风湿病学教授兼UCL医院风湿病顾问医生Michael Ehrenstein博士同意，在狼疮中进行临床试验从招募角度来看“极其具有挑战性”。
Ehrenstein是与UCL的Muhammad Shipa博士共同领导STRATIFY Lupus试验的研究员，后者指出该试验将是首次针对SLE患者的生物标志物富集试验。
STRATIFY Lupus是在BEAT-LUPUS 2期试验获得资金支持10年后启动的。该试验结果于2021年发布，显示在B细胞耗竭疗法利妥昔单抗后给予抗B细胞活化因子药物贝利木单抗对难治性SLE患者是“安全的”，并且这种组合显著降低了严重疾病发作的风险。
随后的一项探索性分析在两年后发现，基线血清IgA2抗dsDNA水平可以预测使用贝利木单抗后利妥昔单抗的主要临床反应。一年时，组合疗法与单独使用利妥昔单抗相比，主要临床反应率分别为48%和35%，差异为13%。但当这些数据根据基线血清IgA2抗dsDNA水平高低分层时，主要临床反应率分别为64.3%和16.7%，差异为48%。
“差异从13%跃升到48%，”Ehrenstein说。“如果在狼疮试验中有48%的差异，那将引起极大的兴奋。”
试验设置和设计
STRATIFY Lupus将于6月正式设立，目标是招募66名已确诊SLE且IgA2抗dsDNA抗体水平高的患者。预计将在两年内完成招募，首批患者将于明年2月或3月入组。
当前计划是在为期4至8周的筛选期内，所有患者都将接受利妥昔单抗治疗，然后随机分配到接受贝利木单抗和利妥昔单抗联合治疗组或继续单独使用利妥昔单抗组。
“想法是，如果你在利妥昔单抗后给患者使用贝利木单抗，那么高IgA2抗dsDNA抗体水平的患者更有可能响应，而目前的标准治疗是单独使用利妥昔单抗，”Ehrenstein说。与BEAT-LUPUS类似，主要终点是一年时的主要临床反应。
这是个性化医疗，他补充说。试验结果可能有助于指导临床医生及其患者决定最佳治疗方案。如果IgA2抗dsDNA水平低，“你只需继续按原计划使用利妥昔单抗。如果水平高，你就可以先使用贝利木单抗，然后再使用利妥昔单抗。”
安全性和方案挑战
使用贝利木单抗和利妥昔单抗联合治疗的一个担忧是安全性，尤其是感染率可能高于单独使用利妥昔单抗。事实上，贝利木单抗的处方信息中明确表示不应与利妥昔单抗联合使用。
然而，Ehrenstein表示，通过参考BLISS-BELIEVE试验以及CALIBRATE在狼疮肾炎中的其他试验数据，“我们可以说服GSK（葛兰素史克），我们认为使用贝利木单抗可能会使利妥昔单抗更安全，并且不会造成任何问题。”
值得注意的是，他补充说，由于研究人群被富集为更有可能获得临床反应的人群，联合治疗相对于单独使用利妥昔单抗的收益风险比应该更有利。
Ehrenstein还提到，可能会有一些方案和招募方面的挑战，例如利妥昔单抗是否仍然是标准治疗，因为越来越多的证据表明霉酚酸酯在难治性狼疮中的作用，以及潜在的奥滨尤单抗（Gazyva）的增加使用。此外，由于只有30%-50%的难治性SLE患者可能具有高水平的IgA2抗dsDNA，因此需要筛查的患者数量将比BEAT-LUPUS更多。与其他团队竞争进行狼疮临床试验也是获取足够招募的一个考虑因素。
一线利妥昔单抗试验
利兹大学和利兹教学医院NHS信托基金的风湿病顾问医生兼高级研究员Md Yuzaiful Md Yusof博士指出，已经从国家健康研究所（NIHR）获得了260万英镑的资助来支持FIRST试验。
尽管“前方还有很长的路要走”，但希望在2029年报告时，该试验将显示在疾病的早期阶段使用利妥昔单抗是否有益，Yusof说。
理由是，在诊断后的第一年内，与后期相比，SLE患者的“疾病活动最严重”，“往往使用大量糖皮质激素”，并且医疗费用较高，他补充说。
“此外，正如我们所知，如果我们在晚期才治疗患者，这可能会影响长期结果，包括器官损害、健康状况和生活质量等，”他补充说。
FIRST将是一项多中心、双盲、优效性试验，旨在在英国20个研究中心招募128名在诊断后12个月内患有中度至重度SLE的患者。
患者将接受包括口服免疫抑制剂在内的标准治疗，并随机分配到利妥昔单抗组或安慰剂组。
主要终点
FIRST的主要终点将是12个月时累积处于狼疮低疾病活动状态（LLDAS）的时间，而不是使用SLE疾病活动指数2000评估反应。LLDAS是指在可接受剂量的糖皮质激素下，SLE疾病活动得到充分控制的累积时间，这是一个根据患者生活体验得出的有意义的临床终点，Yusof说。
该试验的共同首席研究员Vital后来表示：“我越来越认为，在狼疮领域，我们的‘反应’概念是一个错误。”事实上，过去使用利妥昔单抗进行的主要试验大多得到了阴性结果，这些试验的主要终点是在设定时间点评估反应，但长期以来人们都知道，每个人在治疗过程中的反应都在波动，Vital观察到。
他的评论是对BILAG生物制剂注册表（BILAG BR）的一些未发表数据的回应，这些数据由曼彻斯特大学风湿病学教授Ian Bruce博士和贝尔法斯特女王大学医学院、健康和生命科学副校长Bruce博士展示。这些数据显示，似乎存在六种不同的利妥昔单抗反应轨迹，其中一种轨迹显示在治疗初期有反应，但在大约9个月时出现复发，然后在12个月时缓解。
因此，“如果你选择6个月作为里程碑，他们都是应答者。如果你选择12个月作为里程碑，他们也都是应答者。你可能会错过这个复发，如果你这样跟踪他们的话，”Bruce说。
FIRST的纳入标准是过去12个月内诊断出SLE且年龄在5岁及以上。首次免疫抑制剂治疗可以在筛查期间或不超过4周前进行，只要患者至少有一个BILAG-A级、两个BILAG-B级或一个BILAG-B级加上黏膜皮肤受累，并且医生有意进行免疫抑制治疗。
到目前为止，已有24个小组表示愿意参与这项研究，但仍欢迎更多的团队加入，Yusof说。
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