健康细胞通过解折叠酶持续进行蛋白质降解与重建，这类酶因其能解开需销毁或回收的标记蛋白质而得名。最新电子显微镜研究展示了VCP（一种关键解折叠酶）如何与去泛素化酶(DUBs)物理相互作用。研究发现这两种酶协同处理蛋白质的机制，这对神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）研究具有潜在意义。
"VCP功能异常与神经退行性疾病相关"，论文第一作者Lauren Vostal表示，"首次观测到VCP与DUBs的物理接触，将有助于理解这两种酶如何协同调节蛋白质降解过程。"
解折叠与切割机制
细胞通过泛素-蛋白酶体系统维持蛋白质稳态，该系统需要VCP等解折叠酶发挥核心作用。当蛋白质被标记降解后，VCP会将目标蛋白通过其中央孔道进行解折叠处理。在此过程中，若需回收蛋白质，其泛素标签会被移除；若需彻底降解，则保留部分泛素标签。
研究团队通过单分子质量光度法证实VCP可与VCPIP1（一种DUB）形成稳定复合物，并利用冷冻电镜解析了两种复合物结构。研究揭示VCP不仅能激活VCPIP1的DUB活性，其独特的三维构型还可容纳三个VCPIP1分子同时结合——这些分子的催化位点精确位于VCP中央孔道下方，形成完美的空间匹配。
突破性发现
该研究取得多项突破：发现VCP无需ATP即可激活DUB活性，证明物理相互作用本身足以增强酶促反应；当第三个VCPIP1结合时，复合物结构发生重塑以容纳折叠后的泛素标签——这是DUB切割的必要条件。
洛克菲勒大学的Tarun Kapoor教授强调："这两种酶的精确协作至关重要。若在解折叠前移除泛素标签将导致蛋白质处理失败。"该机制的阐明对癌症（VCP过表达）和神经退行性疾病（VCP突变）治疗具有指导意义。
研究展望
目前研究仅在体外验证酶相互作用，下一步将引入标记底物验证模型。"现在我们知道VCP与DUB的结合是可能的"，Vostal提出关键问题，"当DUB结合时，底物能否正常结合？这是需要解决的基础科学问题。"
研究团队采用的单分子质量光度法因其快速、精准的特点，已展现出替代传统方法的优势。这项发现为开发针对蛋白聚集疾病的新型药物提供了结构生物学依据。
Journal reference:
Vostal, L. E., et al. (2025). Structural insights into the coupling between VCP, an essential unfoldase, and a deubiquitinase. The Journal of Cell Biology. doi.org/10.1083/jcb.202410148
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