摘要
地高辛是心血管医学中历史最悠久的药物，但其在当前心力衰竭管理中的价值尚不明确。早期研究表明低剂量地高辛可能有益，但缺乏严格的随机临床试验证据。在这项双盲、安慰剂对照试验（DECISION试验）中，1,001名有症状的慢性心力衰竭且左心室射血分数≤50%的患者被随机分配接受低剂量地高辛或安慰剂治疗，目标血清地高辛浓度为0.5–0.9 ng/ml。参与者的平均年龄为72±9岁，28%为女性，29%患有心房颤动。主要终点为心力衰竭恶化事件的复合终点，定义为因心力衰竭恶化导致的总住院或急诊就诊以及心血管死亡。在中位随访36.5个月期间，地高辛组500名患者中有131人发生了238次主要终点事件，安慰剂组501名患者中有152人发生了291次主要终点事件（发生率比0.81；95%置信区间(CI)0.61–1.07，P=0.133）。地高辛组和安慰剂组的心力衰竭恶化事件总数分别为155次和203次（发生率比0.76，95% CI 0.54–1.05），心血管死亡分别发生在83名（17%）和88名（18%）患者中（风险比0.93，95% CI 0.69–1.26）。低剂量地高辛总体耐受性良好且安全，男女患者的结果相似。本试验结果表明，在射血分数降低或轻度降低的心力衰竭患者中，低剂量地高辛并未显著降低心力衰竭恶化事件总数或心血管死亡的复合终点。ClinicalTrials.gov注册号：NCT03783429。
主要内容
地高辛常用于心力衰竭和心房颤动患者，是心血管医学中最古老的药物。1997年，数字地高辛调查组(DIG)试验是一项大型安慰剂对照研究，针对窦性心律的心力衰竭患者，表明地高辛（在利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂基础上添加）并未降低主要终点——全因死亡率。然而，该试验也显示，地高辛与心力衰竭恶化住院率显著降低28%相关。尽管有这些发现，由于多种原因，地高辛的使用随后减少，特别是其他有效心力衰竭药物和设备的引入，以及许多事后分析表明地高辛使用与不良结果相关，通常是由于处方偏倚。
DIG和其他数据库的额外事后研究表明，较高的血清地高辛浓度(SDC)（>1.2 ng/ml），在24%的患者中存在，与死亡率增加相关，而较低的SDC与有利结果相关。虽然这些发现表明低剂量地高辛可能有益，并且指南建议避免SDC >1.2 ng/ml，但在心力衰竭中尚未进行更大规模的低剂量地高辛研究。在心房颤动中，一项针对160名患者的研究表明，低剂量地高辛在生活质量（主要终点）方面与比索洛尔一样有效，但在几个心力衰竭相关终点上表现更好。
最近，高级心力衰竭患者中数字地高辛改善预后(DIGIT-HF)试验显示，低剂量数字地高辛在当代心力衰竭治疗基础上，使全因死亡和因心力衰竭首次住院的复合终点显著降低15%，进一步支持了低剂量强心苷在心力衰竭中的价值。事实上，在最近关于射血分数降低（或轻度降低）的心力衰竭研讨会上，有人建议DIGIT-HF的结果"可能导致强心苷的重新崛起"。
在本研究中，我们考察了在荷兰慢性心力衰竭患者门诊中地高辛评估研究(DECISION)试验中，低剂量地高辛对当代指南推荐治疗背景下的效果。
结果
从2020年7月3日至2023年12月8日，共1,002名患者被随机分配接受地高辛或匹配的安慰剂治疗（图1）。一名随机分配的患者从未接受研究药物，根据方案在揭盲前被排除在分析之外。因此，1,001名患者被纳入主要分析。研究结束时，一名患者在患上食管癌后退出了后续随访，被审查。两组治疗中均无失访患者，也无揭盲事件。中位随访时间为36.5个月（四分位距(IQR)26.3-47.8个月），两组的中位治疗时间为31.3个月（IQR 20.9-43.9个月）。
在基线时，患者特征和心力衰竭治疗在两组间平衡良好（表1）。平均年龄为72岁，28%为女性。绝大多数患者为纽约心脏协会(NYHA)功能II级，平均左心室射血分数(LVEF)为33%，29%的患者患有心房颤动。中位N末端B型利钠肽前体(NTproBNP)浓度为1,404 pg/ml，平均估算肾小球滤过率(eGFR)为56 ml/min/1.73 m²。在入组时，>85%的患者接受了β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素阻滞剂治疗，>70%接受了盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂治疗，41%使用了钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂。总共38%的患者植入了植入式心律转复除颤器，17%接受了心脏再同步治疗。在射血分数≤40%的患者中，药物和设备治疗均显著更高。
地高辛组500名患者中有131人发生了238次主要终点事件，安慰剂组501名患者中有152人发生了291次主要终点事件（发生率比0.81，95%置信区间(CI)0.61–1.07，P=0.133）（表2和图2a）。11个预先指定的亚组中主要终点的结果如图3所示。由于主要终点结果无统计学意义，后续分析被认为是探索性的。地高辛组和安慰剂组的心力衰竭恶化事件总数分别为155次和203次（发生率比0.76，95% CI 0.54–1.05）（图2b）。地高辛组和安慰剂组分别有83名（17%）和88名（18%）患者死于心血管原因（风险比0.93，95% CI 0.69–1.26）（图2c）。地高辛组和安慰剂组的心血管住院和紧急心血管就诊总数分别为191次和169次（发生率比1.12，95% CI 0.85–1.49）（扩展数据表1）。在首次事件时间分析中，地高辛组和安慰剂组分别有131名（26%）和152名（30%）患者经历了心力衰竭恶化事件或心血管死亡（风险比0.83，95% CI 0.65–1.04）（图2d）。地高辛组和安慰剂组分别有118名（24%）和126名（25%）患者死于任何原因（风险比0.93，95% CI 0.72–1.19）。次要终点见表2和扩展数据图1-3。最后，地高辛组和安慰剂组之间的总住院次数没有差异（发生率比1.00，95% CI 0.82–1.22）。
在整个研究人群中，28%为女性（n=284），72%为男性（n=717）；地高辛对主要终点的影响在女性和男性之间没有差异（地高辛与安慰剂的发生率比：分别为0.71和0.85，交互作用P值为0.61）（图3）。关于心律，29%的患者有心房颤动，与窦性心律患者相比，地高辛在这些患者中的效果没有差异（心房颤动和窦性心律的发生率比分别为0.76和0.82，交互作用P值为0.80）。总共21%的患者有射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF），低剂量地高辛在HFmrEF患者和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者之间的影响没有差异（发生率比分别为0.72和0.82，交互作用P值为0.75）。
根据算法，75%的患者以每天一次0.1 mg地高辛开始研究，25%的患者以每天一次0.2 mg开始。在4周访视时，63.6%有样本可用的患者SDC在目标治疗范围0.5–0.9 ng/ml内。在其余患者中，SDC过高占6.9%，过低占29.5%。对于4周访视时SDC不在目标范围内的患者，重复测量SDC，第二次测量后，83.6%有样本可用的患者处于目标范围内（补充图1）。中位SDC为0.6 ng/ml（IQR 0.5–0.8 ng/ml），17名患者的SDC >0.9 ng/ml（最高SDC为1.6 ng/ml）。
在研究结束访视时，地高辛组382名患者中有92名（24%），安慰剂组375名患者中有77名（21%）因死亡以外的原因停止了研究药物治疗。研究药物在第一年停用的风险在新冠疫情期间高于新冠后，风险比为1.47（95% CI 1.13–1.91，P=0.016）。为了纠正相对较高的停用率，我们进行了按治疗分析的敏感性分析。在此分析中，地高辛组发生135次主要终点事件（每100患者年发生率为10.60），安慰剂组发生212次主要终点事件（每100患者年发生率为16.12），发生率比为0.66（95% CI 0.47–0.92，P=0.015）（扩展数据图4）。在研究结束访视时，与地高辛组相比，安慰剂组有更多患者接受了钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（80%比72%，P=0.026）。其他三种指南推荐治疗的处方率没有差异。
严重不良事件（不包括主要和次要终点）的发生率在各组间相似，即地高辛组每100患者年19.9次事件，安慰剂组每100患者年18.3次事件（发生率比1.09，95% CI 0.86–1.37）。特别是在消化系统问题导致的住院或紧急就诊方面没有差异（扩展数据表2）。
治疗相关严重不良事件（导致研究药物停用或被当地研究者标记为严重）在地高辛组40名患者和安慰剂组25名患者中报告，差异不显著（发生率比1.53，95% CI 0.91–2.55）（扩展数据表3）。患者报告的副作用在地高辛组和安慰剂组之间没有显著差异（扩展数据表4）。研究期间需要设备植入的情况很少，在两个治疗组之间没有显著差异（扩展数据表5）。
讨论
在射血分数降低或轻度降低的心力衰竭患者中，在当前指南推荐治疗基础上添加低剂量地高辛并未显著降低心力衰竭恶化事件总数和心血管死亡的复合终点（主要终点）的发生率。低剂量地高辛总体耐受性良好且安全，没有导致不良反应增加或更多起搏器植入。通过使用简单算法，绝大多数患者保持在目标范围内，很少有患者的SDC >1.2 ng/ml。
早期事后研究表明，在心力衰竭患者中，低剂量地高辛（0.5–0.9 ng/ml）比高剂量更有益，但本研究在当代背景药物治疗患者中未能证实这一点。尽管主要终点事件的绝对数量在地高辛组低于安慰剂组，但相对风险降低小于样本量计算中假设的降低（分别为19%和22%）。我们对主要终点事件率的先验假设是正确的，这表明事件率低于预期并不是缺乏统计学显著效果的原因。
本试验中缺乏统计学显著治疗效果可能有多种解释。我们的效应大小假设主要基于对DIG中近600名患者的分析，这些患者全部在目标范围内，SDC在0.5和0.9 ng/ml之间，并且按定义在服药。在DECISION中，地高辛剂量算法通常运行良好，尽管并非所有患者都在目标范围内。更重要的是，相当大比例的患者停用了（活性）研究药物，这导致统计功效降低。有趣的是，这似乎并非主要由于药物引起的副作用。停药率相对较高的一个原因可能是我们的研究入组始于2020年7月，当时新冠疫情处于高峰，这对心力衰竭试验产生了重大影响。在一些医院，（研究）医院就诊不再被允许并停止，通常这些医院就诊被电话代替。新冠疫情持续到2022年第二季度，这在我们研究中占了相当长的时间。此外，DECISION中患者的平均年龄为72岁，明显高于几乎所有心力衰竭试验，包括DIG和DIGIT-HF。尽管现在非常具有代表性的心力衰竭临床人群，但老年患者因多种其他原因（包括多药使用和疾病进展）更常停止（研究药物）用药。最后，研究过程中引入和上调其他指南推荐的治疗也可能影响了总体结果，因为我们发现安慰剂组在整个试验过程中接受了更多的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂。所有这些因素一起可能导致地高辛效应低于预期。在仅分析在研究药物上的患者的敏感性分析中，观察到更明显的药物效应。
本研究提供了关于（低剂量）地高辛在心力衰竭女性中安全性的数据。在DIG 2002年的事后亚研究中，观察到女性使用地高辛的死亡风险增加，男女之间的交互作用P值为0.034。有趣的是，DIG中女性的SDC在1个月后被证明显著高于男性。在DIG的同一项研究的后期亚分析中，观察到这种对女性的不良影响发生在SDC较高的女性中，而在SDC为0.5–0.9 ng/ml的女性中发现有利的临床效果，这与DECISION中的目标水平相同。在本研究中，低剂量地高辛在研究的284名女性中是安全的，并且在DIGIT-HF中接受（低剂量）数字地高辛的247名女性中也观察到了类似的信号。因此，这些数据为（低剂量）地高辛在女性中的使用提供了保证。
DECISION现在是最大且唯一随机、安慰剂对照的结局研究，调查（低剂量）地高辛在心房颤动（和心力衰竭）患者中的效果，因为DIG仅研究了窦性心律的患者。因此，这些数据非常重要，因为地高辛的安全性在过去曾受到质疑，基于事后、回顾性、非随机数据。一项针对160名心房颤动患者的研究，即永久性心房颤动中的心率控制疗法评估(RATE-AF)试验，将低剂量地高辛与β受体阻滞剂进行了比较，没有安慰剂对照组。RATE-AF显示地高辛和β受体阻滞剂在生活质量（试验的主要终点）方面同样有效，而地高辛在心力衰竭相关终点上表现更好。DECISION表明地高辛（在β受体阻滞剂基础上）是安全的，并且与窦性心律患者相比具有相似的疗效。在DIGIT-HF中观察到低剂量数字地高辛在心力衰竭合并心房颤动患者中的类似效果，即其主要终点的风险比为0.72。
这些数据应与另外两项大型随机对照试验（DIG和DIGIT-HF）中的强心苷一起考虑。在DIG中，对全因死亡率没有影响，但心力衰竭恶化事件显著降低28%。在DECISION中，尽管无统计学意义，但地高辛与安慰剂相比心力衰竭恶化事件数量较低，发生率为0.76。对DIG的后期分析显示，地高辛在利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂基础上，将心血管死亡和（首次）心力衰竭住院的复合终点降低了15%。在DIG中，地高辛对心力衰竭住院的影响在射血分数降低的患者中最大，特别是在射血分数最低的患者中，并且在DIGIT-HF中也观察到类似效果。在DECISION中，我们也纳入了LVEF >40%的心力衰竭患者，这通常与较低的临床事件率相关。尽管如此，LVEF ≤40%的患者数量正在减少，DECISION为射血分数轻度降低的患者群体提供了更多数据。在DECISION中，总共21%的患者有射血分数轻度降低的心力衰竭，低剂量地高辛在这两组中的效果相似。
在DIGIT-HF中，低剂量数字地高辛在当代心力衰竭治疗背景下进行了研究，该药物使因心力衰竭首次住院或全因死亡的复合风险降低了15%。这一效果与DIG中观察到的相似，也与DECISION中（无统计学意义的）效果相似。与DECISION相比，DIGIT-HF研究了更晚期的心力衰竭人群：平均射血分数更低（29%比33%），NYHA功能级别更高，以及事件率更高。DIGIT-HF中未测量利钠肽，但两项试验均研究了具有当代背景治疗的心力衰竭人群，并且两项试验中强心苷与安慰剂的治疗效果估计独立于（背景治疗的程度）。
我们的试验有几个局限性。我们纳入了主要是NYHA功能II级心力衰竭的男性人群，对其他患者人群的外推应谨慎进行。停用研究治疗的患者数量比预期的多，这可能导致地高辛缺乏统计学显著的治疗效果。
总之，DECISION的发现应在现在存在于射血分数（轻度）降低的心力衰竭患者中的强心苷的全部证据背景下进行解释，所有三项试验中对心力衰竭恶化事件的治疗效果相似。考虑到DECISION中低剂量地高辛的安全性，它可能是射血分数（轻度）降低的心力衰竭患者的一种简单、廉价的治疗选择。
方法
试验设计和监督
DECISION是一项研究者发起的、双盲、随机、安慰剂对照试验，在荷兰43个地点进行（补充表1）。试验设计以及基线论文已有报道，研究获得了与每个研究地点相关的伦理委员会的批准。该方案包含在补充信息中。该试验根据良好临床实践原则和《赫尔辛基宣言》进行。所有患者提供了书面知情同意。与格罗宁根大学医学中心附属的研究人员设计了该研究，收集和管理数据。所有有权访问数据的作者（指导委员会和流行病学/统计学专家）保证数据和分析的准确性和完整性，所有作者均保证试验的保真度以及本研究的报告。
患者
如果患者年龄≥18岁，患有症状性慢性心力衰竭NYHA功能II级至门诊IV级，尽管有最佳的心力衰竭治疗，并且LVEF ≤50%，则符合入选条件。他们需要有升高的NTproBNP浓度。在极少数不可用此检测的地点，允许使用类似升高的B型利钠肽(BNP)水平，如前所述，NTproBNP水平使用标准公式估算。我们纳入了窦性心律和心房颤动的患者。完整的纳入和排除标准见补充表2和3。根据指南，所有患者在研究开始时均接受心力衰竭和心房颤动的治疗。
试验程序
患者以1:1的比例随机分配接受双盲治疗的（低剂量）地高辛或匹配的安慰剂。SDC的目标范围为0.5–0.9 ng/ml，患者根据年龄、肾功能、eGFR或相互作用的药物接受0.2或0.1 mg的起始剂量。SDC在随机化后4周及此后每6个月由中央核心实验室测量（扩展数据图5）。根据SDC测量结果进行中央剂量调整，安慰剂组患者使用虚拟值。在研究药物重新开始、剂量调整或添加相互作用药物后4周，额外收集SDC测量值。如果eGFR降低≥30%，或心力衰竭住院后2-4周，也测量SDC。
随访访视在随机化后4周安排，并每6个月持续到研究结束。在两次访视之间，每3个月通过电话联系患者。
终点
主要终点是心力衰竭恶化事件的复合终点，定义为因心力衰竭恶化导致的总住院或总急诊就诊以及心血管死亡。次要终点按以下层次顺序测试：总心力衰竭恶化事件的复合终点，定义为心血管住院或紧急住院（非心力衰竭）的总心血管事件的复合终点，首次心力衰竭恶化事件或心血管死亡的时间，首次心力衰竭恶化事件或任何原因死亡的时间，首次心力衰竭恶化事件的时间，心血管死亡的时间以及任何原因死亡的时间（补充表4和"统计分析计划"）。
所有主要和次要终点以及所有严重不良事件均由独立的、盲法的临床事件委员会裁定。
统计分析
在假设安慰剂事件率为每100人年18次事件和中位随访36个月的情况下，我们估计纳入982名患者将产生472次主要终点事件，这将提供80%的把握度，以检测低剂量地高辛与安慰剂相比，心力衰竭恶化事件总数和心血管死亡的复合终点（主要终点）的事件率降低22%。主要分析采用改良意向治疗方法，排除从未接受研究药物的随机患者。包括主要分析在内的复发事件分析使用Lin Wei Yang Ying (LWYY)半参数比例率模型进行。双侧P值小于0.05被认为具有统计学意义。主要终点在11个预先指定的亚组中进行评估。
次要终点按层次顺序测试：(1)心力衰竭住院和急诊住院总数（"心力衰竭恶化事件"），(2)总心血管住院和紧急心血管住院，(3)首次心力衰竭恶化事件或心血管死亡的时间，(4)首次心力衰竭恶化事件或任何原因死亡的时间，(5)首次心力衰竭恶化事件的时间，(6)心血管死亡的时间，(7)任何原因死亡的时间。使用LWYY半参数比例率模型分析复发事件结局的次要结局，使用病因特异性风险比的Cox比例风险模型分析首次事件时间结局。
由于停药率高，进行了两个额外的（事后）分析。第一个是为了研究新冠疫情的影响，这已知对心力衰竭试验有重大影响。新冠疫情对荷兰的医疗保健和患者管理产生了重大影响约2年，即从2020年初到2022年6月，这与DECISION的前2年重叠。事实上，最近的心力衰竭试验表明新冠疫情可能影响结局。为了评估新冠疫情对试验第一年停药率的影响，我们使用了针对死亡竞争风险调整的病因特异性Cox回归。第二次敏感性分析是一种支持性的按治疗分析，其中只有在患者使用研究药物时发生的事件才计入主要终点。患者在停用研究药物后被审查。按治疗分析应用了与分析主要试验结局相同的LWYY模型。有关统计分析的额外信息在补充信息中的"统计分析计划"中提供。分析使用R（版本4.4.2）和STATA/SE 19.5进行。
报告摘要
有关研究设计的更多信息可在链接到本文的《自然投资组合报告摘要》中获得。
数据可用性
本研究期间生成和/或分析的数据集不公开提供，但可以根据要求向通讯作者提供匿名参与者数据。DECISION的指导委员会将审查请求，并有权在出版前审查和评论基于这些数据的任何草稿论文。数据请求将根据科学价值、与任何计划的次要分析的重叠、伦理审查、可用资源和监管要求进行审查，预计可在2周内得到回复。批准后，将提供未识别的患者数据和数据字典。
致谢
我们感谢所有患者、他们的护理人员、护士、医生以及参与试验的DECISION研究组的所有成员。我们感谢荷兰心脏基金会为执行研究提供的资金（NHS:2018B024）。Disphar International B.V.、Tiofarma B.V.和TEVA Nederland B.V.提供了研究产品并为试验提供了资金支持。格罗宁根大学医学中心心研基金会为试验的执行提供了资金支持。
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