外泌体：定义、功能与治疗应用
在正常生理条件下外泌体具有关键作用，而在疾病状态下也会加剧细胞应激与损伤
文章更新时间：2024年1月24日
作者：Michele Trott博士
机构：Izon Science科学内容经理
林肯大学内分泌学博士，为Izon Science提供科学写作与内容管理服务。
外泌体携带来源于母细胞的复杂内容物，包括蛋白质、脂质、mRNA、miRNA和DNA。© Technology Networks
什么是外泌体？
外泌体是一类由细胞分泌的内体来源囊泡，直径通常在30-150纳米之间，是体积最小的细胞外囊泡。它们由脂质双分子层包裹，在释放到细胞外环境时携带母细胞的多种生物分子，包括蛋白质、脂质、mRNA、miRNA和DNA。外泌体的定义基于其形成方式——通过多囊泡体与细胞膜融合并释放到细胞外空间。
多囊泡体是内吞作用中的关键细胞器，介导早期内体与晚期内体的过渡。其主要功能是分离可回收成分与需溶酶体降解的成分。在多囊泡体内部积累的囊泡称为腔内囊泡，释放到细胞外后被定义为外泌体。
注意：文献中存在术语不一致性。部分来源区分多囊泡体与晚期内体，而其他研究则交替使用这两个术语。
研究意义与功能
外泌体因其在细胞通讯中的作用以及诊疗潜力备受关注。最初被认为只是细胞代谢废物载体，现已被证实其功能远超废物清除范畴。外泌体通过传递RNA等生物分子，参与健康与疾病状态下的多种生物学过程。
其主要作用机制是通过RNA转移影响受体细胞的功能。现有证据表明，外泌体RNA可完整进入受体细胞并调控蛋白表达，且特定RNA结合蛋白在转运中发挥关键作用。例如：
- microRNA和长链非编码RNA通过调控基因表达影响疾病进程
- 热休克蛋白、细胞骨架蛋白、粘附分子等可直接改变靶细胞功能
外泌体如同"健康与疾病的信使"，在生理稳态和病理损伤中均发挥重要作用。
生成机制
多囊泡体通过内陷形成腔内囊泡，其中多数与溶酶体融合被降解，部分则通过与细胞膜融合释放到细胞外成为外泌体。尽管已有研究进展，其分泌调控机制尚不明确。近期高时空分辨率成像技术的应用，为观测外泌体释放事件提供了新工具。
疾病中的角色
外泌体参与神经退行性疾病、癌症、肝病及心力衰竭等多种病理过程：
- 癌症：促进转移、耐药性和血管生成。通过重塑胞外基质为肿瘤迁移创造空间，影响肿瘤抑制基因和基质降解基因表达
- 肺部疾病：氧化应激等诱因改变外泌体分泌模式，影响COPD、哮喘等炎症反应
- 感染与神经发育：细菌感染时释放的外泌体可作为毒素"诱饵"，在神经回路发育中参与信号传递
诊断应用
外泌体作为潜在生物标志物具有显著优势：
- 稳定性：脂质双分子层保护其内容物免受蛋白酶降解
- 可获取性：存在于血液、尿液、脑脊液等体液中，适合液体活检
- 特异性：癌症、糖尿病等患者外泌体miRNA/lncRNA谱型显著区别于健康人群
当前研究正推进外泌体在癌症早筛、糖尿病监测等领域的应用。磷酸化蛋白标志物甚至可在样本冷冻五年后仍保持稳定性。
治疗应用
外泌体在药物递送领域展现独特优势：
- 低免疫原性：天然囊泡更易被机体耐受
- 靶向能力：表面分子可定向输送至病灶组织
- 血脑屏障穿透：为神经系统疾病治疗提供新途径
应用策略包括：
- 使用CAR-T细胞衍生外泌体靶向肿瘤
- 工程化改造外泌体递送小分子、RNA疗法和CRISPR基因编辑工具
分离与检测方法
外泌体纯化是转化研究的关键挑战，需与微囊泡、凋亡小体等区分。当前主要方法及优劣势对比：
| 方法 | 优势 | 劣势 |
|---|---|---|
| 差速离心（含超速离心） | 适合大量样本处理 | 产率低、耗时且设备要求高 |
| 聚合沉淀法 | 操作简便、产量高 | 易共沉淀杂质 |
| 凝胶过滤层析 | 快速分离 | 蛋白污染影响蛋白质组分析 |
| 免疫磁珠法 | 靶向性强 | 洗脱困难 |
| 微流控芯片 | 高通量、低试剂消耗 | 检测灵敏度存在差异 |
图1展示了外泌体形成与降解过程（原文配图）
研究展望
随着成像技术和分离技术的突破，外泌体在精准医学中的应用将加速发展。其作为疾病标志物和治疗载体的双重属性，为癌症免疫治疗、神经退行性疾病干预等重大医学难题提供创新解决方案。
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