摘要
在过去十年中，饮食调整，尤其是硒，已成为甲状腺眼病(TED)患者护理的重要组成部分。硒是一种重要的微量营养素，在甲状腺激素调节和炎症调控中发挥作用。目前已有明确证据（Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M. N Engl J Med 364:1920-1931, 2011）表明，硒补充可以改善轻度TED患者的预后。其他饮食调整，如维生素D和锌的补充，对此类患者的证据基础较小。
1 硒与甲状腺眼病
硒是被认为可能调节TED的最广为人知的微量营养素，其理论基础将在下文讨论，并阐述其临床意义和应用。
2 硒在甲状腺生理和免疫反应中的作用
硒[Se]是一种相对稀有的非金属元素，存在于各种矿物中，如亚硒酸盐和含硒化物的矿石。商业上，它主要作为铜精炼过程的副产品获得。硒是生物系统中的重要微量元素，是支持哺乳动物生命所必需的微量营养素。其生理作用包括氧化防御、甲状腺功能和免疫调节。已知硒缺乏会影响甲状腺功能、认知、生育能力、免疫反应和死亡风险。
在人体内，硒主要从食物中吸收，通常与蛋白质结合。硒的丰富膳食来源包括海鲜、肉类和家禽。巴西坚果是特别有效的来源，仅一两颗坚果就能提供推荐每日摄入量的很大一部分。硒的生物利用度取决于其形式；有机形式如甲硒蛋氨酸和硒代半胱氨酸（存在于上述食物组中）通常比无机形式如亚硒酸盐和硒酸盐更容易被吸收。
硒在人体内的浓度各不相同，45%的总硒存在于骨骼肌中，而肾脏中仅占近4%。甲状腺是每克组织中硒浓度最高的器官（0.2-2 μg/g），反映了该元素在甲状腺激素合成和调节中的重要作用。硒是谷胱甘肽过氧化物酶、硒蛋白P、碘甲腺原氨酸还原酶和硫氧还蛋白还原酶等硒蛋白酶中硒半胱氨酸的基本组成部分。
2.1 硒蛋白对甲状腺激素的调节
硒蛋白P主要在肝脏中产生，是血浆中硒的主要转运载体。这种硒蛋白对通过血液将硒储存和系统性分布到各个器官至关重要。硒蛋白P的血浆水平被认为是长期硒营养状况的更佳指标，优于其他生物标志物，如血清硒。这是因为即使特定组织（如甲状腺）中这种元素不足，血清硒水平也可能看似正常。碘甲腺原氨酸脱碘酶(DIOs)是一组硒蛋白，在甲状腺激素的局部激活和调节中起核心作用。DIO I型在肝脏、肾脏和甲状腺中脱碘反向三碘甲状腺原氨酸(T3)。DIO II型在大脑、甲状腺、棕色脂肪组织和腺垂体中将甲状腺素(T4)激活为T3。它还在负反馈反应中发挥作用，抑制促甲状腺激素(TSH)和促甲状腺激素释放激素(TRH)的分泌。DIO III型在体内各种器官中发挥作用，使T4和T3激素失活。因此，硒缺乏会损害DIO活性，导致甲状腺功能减退症，或较少见的甲状腺功能亢进症。
2.2 抗氧化功能
谷胱甘肽过氧化物酶(GPxs)是一组依赖硒的酶，在通过将过氧化氢和脂质过氧化物分别还原为水和相应醇类来减轻这种影响方面发挥关键作用。因此，足够的硒水平对最佳GPx活性和甲状腺的健康功能至关重要。硫氧还蛋白还原酶(TrxRs)是另一组参与多种生化途径（如DNA合成和细胞信号调节）的硒蛋白。通过还原硫氧还蛋白，它们对维持甲状腺细胞中的氧化还原稳态有重要贡献。保持这种还原环境对于中和甲状腺激素合成产生的氧化应激至关重要，从而保护甲状腺细胞的结构和功能完整性，防止甲状腺炎和其他甲状腺功能障碍。
3 硒及其缺乏在TED中的作用
氧化应激在TED的发病机制中起着关键作用，通过启动和维持眼眶组织内的炎症。自身免疫刺激是一个关键因素，其中眼眶成纤维细胞上促甲状腺激素受体(TSHR)的激活增强了这些细胞内的代谢途径，导致活性氧(ROS)产生增加。反过来，激活的成纤维细胞释放促炎细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6，进一步刺激如NADPH氧化酶等途径，增加ROS水平。由此产生的环境不仅使炎症持续，还激活NF-κB通路。该通路促进涉及进一步ROS产生的基因表达，创建一个放大氧化应激的正反馈循环。硒蛋白通过直接减少组织中的ROS负担，对这些炎症途径有重大影响。这也间接抑制NF-κB通路，进一步减轻炎症驱动。
肌成纤维细胞分化和脂肪生成是TED的内在过程，导致特征性的眼眶组织重塑。硒可以通过抑制TGF-β通路的激活来帮助对抗这一过程，这是驱动眼眶组织纤维反应的关键。纤维化过程本身引起的病理变化包括导致ROS产生的代谢变化。此外，细胞外基质成分和其他驱动纤维反应的蛋白质的过度产生也会导致内质网(ER)应激，已知这会产生更多ROS。硒蛋白S和K可以帮助减轻ER应激并支持蛋白质的适当折叠和功能，防止细胞凋亡和疾病进展。
通过减少ER应激和氧化损伤，硒有助于维持细胞稳态并减轻眼眶组织损伤。线粒体是ROS产生的主要细胞器，是氧化事件的主要场所。与TED相关的炎症过程导致线粒体功能障碍，造成有效氧化磷酸化中断和受损线粒体的电子泄漏。眼眶组织中的另一种应激机制是由肿胀和细胞活动增加引起的缺氧。这导致产生缺氧诱导因子(HIFs)，刺激进一步的ROS产生。硒蛋白在线粒体内中和ROS对于维持线粒体的完整性和功能以及促进有效的能量生产至关重要。这一过程创造了对氧化应激和病理发展的实质性抵抗力。
3.1 硒缺乏
据估计，全球有十亿人受到硒缺乏的影响。流行病学研究发现，撒哈拉以南非洲、中国和东南亚等地区尤其受到影响。个体的硒状态受地理因素影响，包括土壤成分、饮食习惯和生活方式选择。增加硒不足风险的行为包括吸烟和遵循纯素饮食。不可改变的决定因素也起作用；保护因素包括男性、白种人和较年轻年龄。某些群体特别容易受到硒缺乏的影响，包括接受血液透析的患者，因为该治疗会耗尽血液中的硒水平。此外，患有HIV的个体也容易出现低硒浓度，这与该群体的预后较差相关。其他慢性疾病，如胃肠道疾病，也可能通过破坏营养吸收和保留而导致硒状态降低。
血浆中硒的平均浓度在60至120 μg/L之间变化。硒缺乏通常定义为血清硒水平低于70-90 μg/L，硒蛋白P水平低于4.5 mg/L，以及摄入不足，低于成人推荐膳食摄入量55 μg/天，特别是在硒贫瘠土壤地区。其他指标包括GPx活性和硒蛋白S水平。遗传多态性会影响硒代谢和硒蛋白合成，导致个体处理和利用硒的方式存在差异。SEPP1和GPX1等基因的变异会影响硒需求和对硒状态的反应。此外，历史上对硒的暴露导致了许多人群内的生态适应，影响了他们的硒代谢和对异常水平的反应。因此，了解遗传和环境因素之间的相互作用对于制定个性化的硒相关健康建议至关重要。
临床研究一致表明硒缺乏与甲状腺功能障碍之间存在显著关联，对TED有直接影响。发现硒缺乏的个体甲状腺自身抗体水平较高。相应地，患有自身免疫性甲状腺疾病的患者通常表现出硒缺乏，这在疾病严重程度增加时更为明显。特别是，中重度TED患者与没有这种表现的患者相比，硒水平显著较低。硒运输和保留至关重要的硒蛋白P在TED患者中也被发现减少。这强调了硒状态对TED病因以及患者预后的影响。
4 硒补充：作为治疗的益处证据以及谁应该接受
有大量证据支持硒补充的益处。一项剂量反应荟萃分析表明，全因死亡风险与足够的循环硒浓度成反比。硒已被发现可以降低某些癌症的风险，包括肝癌、胰腺癌和皮肤癌，尽管它对乳腺癌、头颈部癌症、膀胱癌、肺癌和前列腺癌的风险没有显著影响。
对于自身免疫性甲状腺疾病患者，辅助硒补充已被证明能更快恢复甲状腺功能正常，改善生活质量，并降低治疗后缓解率。还注意到血清硒浓度与甲状腺体积和回声性呈反向关联。此外，与抗甲状腺药物联合使用硒补充已被证明可降低游离T3、T4和抗甲状腺过氧化物酶抗体(ATPOAb)水平，特别是在接受左甲状腺素替代治疗的患者中。此外，硒补充与桥本甲状腺炎患者情绪改善相关，表明其具有身心和生理益处。
4.1 硒在治疗甲状腺眼病中的作用
在TED中，硒在细胞水平上的作用反映了其有据可查的抗氧化和抗炎特性。一致地，体内硒状态的临床意义已通过研究表明硒水平与TED的严重程度和进展呈反向关联得到证明。硒补充的有效性首次在十年前通过干预性临床试验得到证明。一项在五个欧洲国家进行的随机对照试验表明，每天两次服用100 mcg亚硒酸钠6个月的轻度TED患者疾病进展减少且生活质量改善。这些改善在治疗结束后6个月的随访中持续存在。此后类似研究得出了可比结果，将硒补充归功于视力、复视、软组织受累和眼睑开度的改善。随着时间的推移，积累的证据导致这种治疗策略在各种临床环境中被采纳用于TED管理，尤其是在欧洲。该实践得到欧洲甲状腺协会和欧洲格雷夫斯眼病组织的支持，后者推荐对近期发作的轻度TED进行为期6个月的硒补充治疗。
先前干预试验的一个限制是未能确定研究患者的基线硒状态。这质疑了其发现的普遍性以及硒补充有效的临床背景，因为硒状态可能高度可变并取决于人群的地理条件。因此，鉴于硒状态在自身免疫性甲状腺疾病中的重要性，许多临床医生将硒补充视为纠正可能阻碍患者预后的缺乏的方法，而不是具有内在治疗潜力的药物。这种观点反映在美国很少使用硒补充的做法中，在美国硒缺乏并不常见。正在硒充足人群中对轻中度TED患者进行的持续试验旨在确定硒补充是否是一种广泛适用的治疗策略，而不仅仅是纠正关键缺乏。
4.2 维生素D
维生素D不足已知会破坏免疫活动，是甲状腺自身免疫发展的确证风险因素。研究表明维生素D缺乏与格雷夫斯病(GD)风险更高、预后较差和复发率增加相关。基因研究还表明，参与维生素D信号传导的基因（如VDR）中的多态性与自身免疫性甲状腺疾病风险增加相关。临床证据一致表明GD患者维生素D水平较低，尤其是那些同时患有TED的患者。此外，基线维生素D水平与甲状腺体积和眼球突出程度呈负相关。
补充维生素D被认为可以保护甲状腺功能，因为它已被发现可降低抗甲状腺抗体，帮助调节驱动TED的自身免疫反应。通过下调促炎细胞因子如IL-6、IFN-γ和TNF-α，以及上调抗炎细胞因子如IL-4、IL-5和IL-10，维生素D也可以产生显著的抗炎效果。此外，维生素D可以减少氧化应激，特别是在包括TED在内的自身免疫性甲状腺疾病中。
维生素D和硒的互补作用表明，它们的组合可能为TED治疗提供协同益处。它们的生理途径已知有重叠，维生素D增强编码GPx（中和ROS的硒蛋白）的基因表达。此外，它们共享的免疫调节和抗炎特性在联合使用时可能导致增强的治疗效果。一项随机对照试验的证据证实了这一点，表明当将硒和维生素D的组合添加到甲巯咪唑治疗中时，GD的高甲状腺功能控制更好。与单独使用甲巯咪唑相比，这导致血清游离T4显著降低。因此，维生素D不足的评估和治疗不仅是TED管理的重要步骤，而且将其与硒结合是优化该元素治疗潜力的合适策略。
4.3 TED中的微生物组
肠道微生物组在GD中观察到的免疫失调中起着重要作用。这群患者表现出微生物多样性减少，有显著变化，如拟杆菌减少和如毛螺菌科和梭菌科等厚壁菌门增加，这可能会加剧自身免疫反应。一项纵向研究表明，持续甲状腺刺激素受体抗体(TRAb)阳性的患者表现出更高水平的多雷氏菌属，而那些变为TRAb阴性的患者则显示丁酸弧菌属增加，后者以其抗炎特性而闻名。这表明微生物群可能潜在影响GD中自身免疫反应的持续或缓解。此外，有和没有TED的GD患者的微生物特征显示出进一步的差异，强调了肠道微生物群在介导不仅系统性自身免疫而且像眼眶病这样的特定甲状腺外表现方面的潜在作用。
从GD到TED的转变似乎涉及独特的微生物群变化。TED患者中双歧杆菌属的存在增加特别令人感兴趣，因为该属参与维持肠道屏障功能和调节免疫反应，这表明肠道中异常的免疫反应可能溢出影响眼眶组织。此外，拟杆菌属丰度的减少（通常与抗炎效果相关）暗示了通常可以防止自身免疫组织损伤的调节机制的丧失。
益生菌，特别是含有双歧杆菌和乳酸杆菌的菌种，已被建议通过促进抗炎细胞因子和增强肠道屏障完整性来恢复微生物平衡并减少系统性炎症。同样，益生元，选择性刺激有益肠道细菌生长的物质，可能支持更平衡的微生物组恢复，潜在减轻在GD中看到的生态失调变化并减少驱动甲状腺和眼眶炎症的自身免疫反应。
尽管在GD患者中特定的临床试验有限，但益生菌在调节其他自身免疫疾病（如炎症性肠病和类风湿关节炎）中的免疫反应的成功为将微生物组作为调节甲状腺自身免疫的策略提供了理论依据。然而，微生物组、免疫系统和内分泌功能之间相互作用的复杂性，需要进一步研究特定微生物类群及其代谢物对疾病进程的影响。
4.4 其他饮食调整
将硒与其他饮食调整和补充剂结合可以显著增强TED的治疗效果，通过它们对甲状腺功能和免疫调节的交互作用。
碘对甲状腺激素合成至关重要，确保T3和T4的最佳水平。当与硒配对时，充足的碘摄入有助于稳定甲状腺功能并减少自身免疫反应，这在碘缺乏地区尤其重要。硒通过支持T4向T3的转化来增强这一过程，从而优化激素活性。
促进甲状腺激素生产中碘功能的关键步骤是甲状腺过氧化物酶活性，铁对此至关重要。铁缺乏，通常伴有GPx活性降低，可能损害甲状腺功能。将铁与硒一起补充有助于恢复这种活性，确保有效的激素生产和整体代谢健康。
锌也参与甲状腺激素合成，并在免疫功能和抗氧化防御中起着至关重要的作用。它促进超氧化物歧化酶的活性，保护甲状腺免受氧化损伤。
通过足够的维生素E水平可以优化硒的作用，维生素E增加硒在肝脏中的积累并改善身体利用硒的能力。
考虑这些营养策略的组合是有益的，以通过支持该元素的吸收、储存和药理作用来加强硒的治疗影响。TED患者应被鼓励保持健康饮食，并考虑如果他们不确定现有饮食中是否获得足够的推荐每日摄入量，可以考虑一般的多种维生素和矿物质补充剂。
5 总结/结论
饮食调整，尤其是硒补充，似乎可以改善TED的预后，并应考虑用于许多患者。虽然饮食补充剂的潜在副作用很少，但重要的是每位患者都应得到全面治疗。随着更大规模和更长期的研究，饮食补充的长期效果可能会变得更加明显。
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