摘要
背景
半胱氨酸是一种多功能氨基酸，可被氧化从而影响二硫键形成、氧化还原信号传导和蛋白质功能。活性氧（ROS）和代谢环境决定了半胱氨酸的摄取和氧化状态——特别是在氧化还原敏感通路中。由于包括胶质母细胞瘤（GBM）的标准治疗药物替莫唑胺（TMZ）在内的许多化疗药物会增加ROS，我们假设TMZ耐药（TMZ-R）GBM将具有增加的ROS，影响半胱氨酸反应性，这可能成为治疗靶点。
方法
在此研究中，为了研究药物敏感和耐药GBM内的代谢状态，我们在患者来源的细胞系和患者来源的异种移植GBM原位模型中，使用13C-半胱(氨酸)示踪、专门的半胱氨酸反应性蛋白质组学和药物处理的CRISPR筛选，以确定我们设计的硒药物靶向半胱氨酸代谢通路的疗效。
结果
我们表明，TMZ-R在体外和体内都表现出增加的半胱(氨酸)摄取、半胱氨酸反应性以及对含硒(Se)化合物——可以与半胱氨酸结合的化合物——的敏感性。我们还表明，在TMZ-R模型中，硒化合物治疗增加了对硫氧还蛋白还原酶的需求，而硒化合物与硫氧还蛋白抑制剂auranofin的联合治疗显著改善了小鼠模型的总生存期。
结论
总体而言，我们的发现表明TMZ-R模型中存在独特的代谢环境，其中设计的能够穿透大脑的含硒化合物靶向了对癌细胞生存必需的蛋白质内的半胱氨酸反应性，并具有治疗潜力。
胶质母细胞瘤、药物耐药性、TMZ耐药性、代谢、半胱氨酸氧化
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