低温暴露作为冠状动脉疾病进展的风险因素——个性化分析 - 心脑血管

摘要

背景

心血管疾病发病率仍然是一个流行病学问题，特别是与再干预风险相关。除了传统的动脉粥样硬化风险因素外，最近也开始考虑与环境温度暴露相关的气候变化影响。个体化方法被认为对于临床结论的得出是理想且合理的。空气温度与冠状动脉粥样硬化进展之间的可能关系是本研究的主题。

方法

在224名患者中，146名（100名（68%）男性和46名（32%）女性，平均年龄（标准差）为67.7±7.7岁）接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI），并在中位数（Q1-3）510（154—1451）天后因心绞痛等效症状而进行重复血管造影。将人口统计学、临床和血管造影特征，以及两次血管造影评估之间的时间间隔内的环境温度暴露，用于解释冠状动脉狭窄进展的预测因素。

结果

在多变量分析中，发现年平均环境温度（p=0.018）、暴露于极端低温（低于-10°C）（p=0.032）和温暖温度（高于25°C）（p=0.023）对狭窄进展具有预测性。

结论

冠状动脉疾病进展被发现与年龄相关，并受环境温度暴露的影响。先前接受过经皮介入治疗的患者中的低环境温度可能与过早的显著冠状动脉病变进展相关。暴露于温暖天气的日子可被视为具有保护作用。由年平均温度增长所代表的气候变化可被视为斑块进展的不良因素。

背景

尽管在药物和介入治疗方面取得了许多进展，心血管（CV）发病率在当前人群中仍然是一个流行病学问题[1]。稳定冠状动脉综合征的临床症状可能从典型胸痛到疲劳和呼吸困难或无症状疾病不等。正确评估具有不太典型特征的患者，特别是当症状是主观的且依赖于患者的，至关重要。非常希望识别出客观的、非侵入性参数，这些参数将能够更精确地诊断[2,3]冠状动脉病变的发展和进展及其风险因素。

广泛的研究和观察性研究表明，传统的可能风险因素包括年龄、性别[4]、合并症[5]、生活方式[6]和体力活动[7]，其次是饮食[8,9]。最近，已经提出了超出传统假设机制的非传统心血管发病率特征，并与炎症系统激活[10,11]、空气污染[12]或气候变化[13]相关。

近年来，空气温度与心血管发病率之间的相互作用，特别是在老年人群中，已被认为是一个新的重要因素[14]。特别是温度极端情况被认为会导致病理生理紊乱，从而引发心血管事件[15]。

有先前心血管事件的患者特别面临再干预的风险[16,17]。影响结果的因素可能与手术本身[18,19]或共存疾病[20]有关。空气温度与冠状动脉粥样硬化进展之间的可能关系是本研究的主题。

方法

回顾性分析包括2020年至2023年间在高血压学、血管学和内科住院的224名慢性冠状动脉综合征患者。回顾性分析中纳入的患者因心绞痛等效诊断而计划性入院进行冠状动脉造影，由心脏病专家推荐。随后他们进行了连续的冠状动脉造影，并形成了最终研究组，根据动脉粥样硬化进展的缺失（第1组）或存在（第2组）分为两个亚组，如流程图（图1）所示。重复血管造影上冠状动脉疾病进展定义为左主干至少50%狭窄和其他冠状动脉至少70%狭窄。排除标准为瓣膜疾病、肿瘤或血液疾病。

温度方法

基于国际气候降尺度倡议EURO-CORDEX模型提供的数据，估计气候温度参数暴露（包括平均冬季每日温度和热带夜晚数量——最低温度>20°C的日子），该模型为欧洲提供了12.5公里的高分辨率气候预测[21]。在最终分析中，我们使用政府间气候变化专门委员会（IPCC）在第五次评估报告（AR5）中描述的代表性浓度路径排放情景——RCP4.5。

在我们的模拟中，ERA-Interim再分析和欧洲气候评估与数据集（ECA&D）的每日温度被用作边界条件。对于数据校准，同化了波兰气象和水管理研究所的观测数据。

本研究中使用的高分辨率温度计算数据在波兰环境保护研究所-国家研究所（IEP-NRI）广泛可用。

温度变量表示观察期间温度的平均值。对于每位患者，计算了时间跨度和温度（平均值、冻波、0°C以下温度、-10°C以下温度、亚零温度、热带夜晚、25°C和30°C以上的每日温度）。获取并纳入分析的平均值/总和。

统计分析

使用Shapiro-Wilk检验测试变量分布的正态性。根据适用情况，使用t检验、Cochran-Cox检验、Mann-Whitney检验或Fisher精确检验来比较两组之间的变量。进行逻辑回归以分析传统风险因素和空气温度数据，这些数据可能预测显著冠状动脉病变进展的发生。进行了接收器操作特性（ROC）分析。统计分析使用JASP Team（2020）（版本0.14.1）进行。p<0.05被认为具有统计学意义。

该研究得到了机构伦理委员会的批准（编号875/22，2022年11月3日），并尊重《赫尔辛基宣言》中概述的原则。所有患者均提供了书面知情同意。

结果

回顾性分析包括224名患者（146名（65%）男性和78名（35%）女性），平均年龄为69.2±8.6岁，时间为2020年至2023年。他们的特点是存在传统的心血管风险因素，包括动脉高血压（n=131（59%））、高脂血症（n=124（55%））、糖尿病（n=61（27%））和外周动脉疾病（n=23（10%））。在146名（100名（68%）男性）有先前PCI病史的患者中，他们在510（154—1451）天的时间间隔内因心绞痛等效症状接受了重复冠状动脉造影。根据是否存在显著冠状动脉进展，他们被分为两组。有78名（53%）没有显著进展（第1组）和68名（47%）在重复血管造影片上显示需要PCI的显著狭窄的患者（第2组）。两组的临床特征见表1。入院时的药物治疗在两组之间无显著差异。

重复血管造影的结果显示，有心绞痛等效症状的患者出现了左主冠状动脉（3名患者）、左前降支动脉（16名患者）、回旋支动脉（15名患者）和右冠状动脉（27名患者）的显著狭窄。初始和重复检查的详细信息见表2。

纳入分析的患者根据其居住地的空气温度变化进行了检查。血管造影之间时间间隔内计算的个体暴露见表3。

创建了单变量和多变量模型，以找出冠状动脉粥样硬化显著进展的可能预测因素，见表4。在单变量模型中，未发现任何元素具有显著性。在多变量模型中，注意到与冠状动脉疾病进展相关的年龄风险，并随后出现温度特征，包括暴露于极端寒冷（定义为-10°C）（p=0.032）和炎热（定义为温度超过+25°C的日子）（p=0.023），以及年平均环境温度（p=0.018）。

分析组中个体暴露于10°C以下环境温度和25-30°C的温暖日子以及年平均温度的综合情况见图2a-d。

讨论

据我们所知，这是首次研究空气温度对个体患者冠状动脉粥样硬化进展影响的研究。根据我们的分析，环境温度特征可能作为个体非传统心血管风险因素发挥重要作用。多变量模型揭示了低环境温度的负面影响，以及导致年平均温度上升的气候变化。我们的分析指出了温暖日子对动脉粥样硬化进展可能具有的保护作用。

我们的结果与其他表明环境温度有害影响的研究一致。强有力的新兴证据表明，极端温度显著影响健康，特别是脆弱人群，包括老年人、儿童和慢性病患者，可能会受到此类变化的影响[22]。观察到的气候变化表现为气温上升[23]。关于气候变化与糖尿病发病率上升之间的双向关系虽复杂但被提出[24]，以及慢性阻塞性肺疾病中的呼吸发病率[25]，表明在可能的发病率放大特征中，应考虑天气条件。在我们的分析中，也注意到了双向趋势，包括暴露于寒冷日子和稳定温暖温度的保护作用。在多变量模型中，暴露于极端寒冷（定义为-10°C）、年平均环境温度以及相反地，温暖日子（定义为温度超过+25°C的日子）对冠状动脉病变进展具有预测性。

几项研究表明温度变化与急性冠状综合征和死亡率增加率之间存在关联[26,27,28]。Tian等人[22]指出，极端寒冷和炎热的温度增加了中国冠状动脉疾病死亡率的风险。Wolf等人[29]发现德国人群中温度与心肌梗死发生率之间存在反向关系。这种影响与季节无关，而是与不寻常的温度下降有关。值得注意的是，温度与非致命事件发生之间的关联表现出延迟模式，而对致命事件则更为即时。Gostimirovic等人[30]提出，慢性暴露于包括寒冷天气在内的极端环境条件可能导致心肌梗死发病率或恶性心脏心律失常的风险更高。Abrignani等人[31]假设温度与心血管疾病发病率之间存在"U"形关系，因为暴露于寒冷和热浪被认为与急性冠状综合征风险增加相关。在一项大型瑞典全国人口为基础的研究[32]中，心肌梗死发病率随着空气温度降低、大气气压降低、风速增加和日照时间缩短而增加，与空气温度的关系最为显著。相反，Wanitschek等人[33]报告称，温暖的冬季与ST段抬高型心肌梗死发生率较低和急性冠状动脉造影较少有关。先前的报告[34]确立了温暖季节（4-9月）急性冠状动脉综合征发病率较高与寒冷日子（低于15.4°C）之间的关系。在我们的分析中也注意到了这些后果，因为相反，我们发现温暖日子（高于25°C）对动脉粥样硬化进展具有保护作用。

上述观察和我们的观察可以用以下事实来解释：极端低温可能增加血压和心率、全身血管阻力、胆固醇和血浆纤维蛋白原，以及血小板粘度和外周血管收缩，这些已被提出[35,36]。心肌氧供应减少可能导致心肌缺血。在Eimonte等人[37]的研究中，提出了对急性寒冷应激的应激激素如皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素的暂时性浓度增加。这些暂时的病理生理失衡可能是动脉粥样硬化进展风险增加的一个可能解释。对冷水浸泡的脂质血清谱的暂时性变化的发现可能表明低温对动脉粥样硬化进展的可能作用，尽管这一观察可能需要进一步调查[38]。暴露于极端高温，反而可能与脱水、体温调节失败、血液粘度升高、胆固醇水平和出汗阈值相关。这些现象可能影响循环系统平衡，对敏感个体、老年人以及有心血管风险因素和冠状动脉疾病的人群尤为重要。重要的是，老年患者可能体温调节能力减弱，而且更容易发生动脉粥样硬化。

虽然流行病学研究集中于急性心血管事件，但我们的分析集中在与天气条件个性化暴露相关的慢性综合征的病理生理学上，这为动脉粥样硬化斑块进展带来了新的见解。我们认为空气温度变化可能影响动脉粥样硬化背景。Ryti等人[39]和Lei等人[40]的研究证明了寒冷天气与按冠状动脉狭窄严重程度分层的缺血性心脏猝死之间的关联。Williams等人[41]比较了有无狭窄冠状动脉的患者吸入冷空气的影响，并揭示了在存在冠状动脉阻塞的情况下，微血管阻力和血流速度的有害变化。

局限性

分析组中男性占多数，遵循了一般人群中冠状动脉疾病的自然性别分布。

我们知道我们的分析统计显著性有限，尽管这是可以理解的，可能是因为共病如动脉高血压和糖尿病，以及其他传统风险因素如高脂血症和吸烟的高发率，这些显著影响了我们研究人群的心血管特征。因此，很难排除动脉粥样硬化进展的经典机制的影响，并明确评估空气温度变化。动脉粥样硬化进展特别是介入后再狭窄具有复杂和多因素的背景。根据Ulrlich等人[42]的研究，支架内再狭窄的风险为2-10%，与支架类型和某些合并症（如糖尿病）以及冠状动脉口径的存在有关。由于冠状动脉再狭窄而需要再干预的2年风险与经典临床因素相关，如家族史、糖尿病、动脉高血压、吸烟和饮酒，以及包括钙化病变、多个支架应用及其长度超过30毫米在内的手术特征[43]。Nakamura等人[44]提出了新生动脉粥样硬化的与时间相关的风险。Alexandrescu等人[45]强调了C反应蛋白等炎症标志物的重要性。在自身免疫性疾病中，再狭窄的主要致病途径归因于内皮功能障碍，新生内膜增生形成归因于免疫系统紊乱和全身炎症[46]。所有这些报告揭示了动脉粥样硬化再狭窄的复杂性。没有单一因素可以被视为主导或最普遍的，而应该考虑多种影响。因此，非常需要识别动脉粥样硬化进展的可能因素。

我们的结果的新颖性基于可能与环境温度相关的非传统风险因素。基于个体暴露于环境低温的回顾性分析表明其对体内动脉粥样硬化进展的有害影响。

与流行病学分析相比，我们的分析优势在于基于个体患者对空气污染和环境温度条件的易感性。估计了每位患者的脆弱性，并评估了个性化风险。尽管纳入的患者数量有限，但个体化方法似乎更适合当前治疗趋势。