听觉稳态响应可预测健康老年人执行功能下降Frontiers | Auditory steady state response can predict declining EF in healthy elderly individuals

听觉稳态响应可预测健康老年人执行功能下降

摘要

背景： 老龄化人口对经济和社会带来了巨大挑战，凸显了在临床症状出现前早期识别认知衰退风险个体的必要性。本研究利用来自丹麦大都市出生队列（MBC）健康志愿者的纵向数据，探讨伽马频段听觉稳态响应（ASSRs）与亚临床认知衰退之间的关联。

方法： 分析了认知测试结果和40Hz刺激下ASSR的纵向记录。采用广义线性模型（GLMs）确定ASSR特征与认知表现（特别是61-68岁期间的执行功能，EF）之间的关联。此外，训练了Vision Transformers（ViTs）来区分认知衰退和认知稳定的个体。

结果： 在整个中年时期认知表现下降的受试者，其ASSR的夹带区域更大，神经聚集延迟，与认知表现稳定的受试者相比更为明显。这些神经生理学变化与较差的EF（通过剑桥棋盘任务SOC测量）相关。在时频变换的脑电图（EEGs）上训练并进行交叉验证的ViT模型，在识别认知衰退方面的平均跨受试者准确率为51.8%。

结论： 伽马频段ASSR特征与中年人早期认知衰退相关，具有作为生物标志物的潜力。然而，机器学习模型的预测准确性有限，强调需要进一步完善以增强其临床适用性。

1 引言

健康老龄化是社会的一项重大成就，但也给提供医疗保健和支持不断增长的老年人口带来了巨大挑战。确保这些额外的寿命不仅免受严重疾病困扰，而且保持良好的身心健康至关重要。这将有助于减轻老龄化人口的沉重经济和社会压力，并为每个人创造一个更健康、更可持续的未来（Livingston等，2020）。纵向和多模态生物标志物研究表明，阿尔茨海默病（AD）包含一个称为临床前AD的漫长潜伏期，该期在症状出现前数十年就已发生。在临床前阶段治疗AD是减缓疾病进展的理想时机。然而，为这一人群设计临床试验仍然是一个复杂的挑战（Rafii and Aisen，2023）。在记忆丧失开始前数年检测认知衰退，可以允许早期干预，有可能改变这种棘手疾病的进程。然而，由于可靠性低、侵入性方法和成本高等问题，早期诊断认知衰退非常困难。

研究表明听力损失与痴呆之间可能存在联系，估计听力损失可能导致约9%的痴呆病例（Livingston等，2020）。基于我们早期的发现（Wiegand等，2018；Horwitz等，2019，2017），目前的研究旨在确定临床前认知衰退与听觉稳态响应（ASSRs）之间的联系。为应对这些挑战，本研究试图寻找ASSRs与执行功能（EF）之间的相关性。EF是一种复杂的认知控制，负责在物理和社会环境中做出适应性改变。它由多个子成分组成，如抑制、转换和工作记忆更新（Miyake等，2000）。认知衰老的一个显著特征是EF能力的下降。许多研究报告称，老年人在此类任务中的表现比年轻人差（Idowu and Szameitat，2023；Hasher and Zacks，1988）。主要问题是，大脑网络在一生中如何以及为何以不同方式退化，以及什么控制着高功能个体与衰退个体之间的差异？ASSR是大脑振荡活动对时间调制刺激的频率和相位进行夹带的结果。

在本研究中，我们假设ASSR可以区分并预测认知衰退的受试者。我们的目标是识别预测认知衰退的感知网络变化。基于这些见解，我们还训练了一种最先进的机器学习（ML）算法来检测有认知恶化风险的健康中年人。通过利用深度学习（DL）技术与可获取的脑电图（EEG）技术，我们探索了成本效益解决方案的可能性。此外，解释DL模型可以揭示疾病潜在机制的深刻见解，增强我们对其进展的理解并促进早期检测（Kim等，2023；Sibilano等，2023）。

2 受试者与方法

本研究的参与者选自丹麦大都市男性出生队列（MBC），包括1953年出生在哥本哈根市政区的11,532名男性（Osler等，2006）。该队列在18岁时作为丹麦征兵委员会检查的一部分，使用了Børge Priens Prøve（BPP）进行了认知评估，这是一种智商（IQ）测试，包含4个纸笔子测试，涉及逻辑、言语、数字和空间推理（Teasdale，2009；Teasdale等，2011）。原始样本中的一个子集在56岁时作为哥本哈根老龄化与中年生物样本库（CAMB）项目的一部分再次接受了评估（Avlund等，2014；Lund等，2016；Mortensen等，2014）。在CAMB项目中，智商使用Intelligens Struktur Test 2000 Revised（IST-2000-R）的一个版本进行测量，该版本包含3个子测试，涉及言语类比、数字序列和句子完成。在青年期（18岁）的BPP+IQ得分和中年后期（56岁）的IST-2000-R总分之间建立了线性回归（Osler等，2006；Wiegand等，2018）。当前研究的参与者（n=178）选自认知功能稳定组（n=83）和认知衰退组（n=95），使用了BPP和IST-2000-R测试。我们回顾性收集了2014年至2016年作为CESA 2研究一部分的ASSR记录。图1展示了数据采集过程的概览。

图1 所提供数据背后的研究时间线。智力测试来自BPP和IST-2000R，而两项CESA研究则探究ASSR和EF。BPP，Børge Priens Prøve；IST-2000R，Intelligens Struktur Test 2000修订版；CAMB，哥本哈根老龄化与中年生物样本库。

2.1 标准方案批准、注册与患者同意

该研究获得了丹麦首都地区健康研究伦理委员会（H-1–2014032）的批准，并按照《赫尔辛基宣言》进行。所有参与者均提供了关于参与和发表当前数据的书面知情同意书。

2.2 记录

使用连接到Neuroscan生物放大器（SynAmpsRT, Compumedics）的64通道弹性Quick-Cap记录EEG。电极根据国际10-20系统放置。使用Curry7（Curry版本7.0.12）以2 kHz的采样频率记录EEG信号。所有EEG电极参考到Cz和Cpz之间的物理参考。接地电极位于Fz和Fpz之间。两个水平眼电图（EOG）电极分别置于左右眼外侧，两个垂直EOG电极置于左眼上下方。记录了心电图（ECG）和肌电图（EMG）电极，以在信号处理过程中检测和去除EEG信号中的ECG和肌肉伪迹。对于ECG，一个电极置于右锁骨下方，另一个置于左胸下部。此外，两个电极置于下巴下方，偏离中线进行EMG记录。

参与者通过隔音耳机接受听觉刺激，并使用STIM2程序（由Compumedics Neuroscan开发，用于精确刺激呈现）由另一台计算机控制。实验在丹麦格洛斯楚普的Rigshospitalet的一个屏蔽医疗检查室中进行。实验期间，参与者坐在显示器前，注视红色固定十字，同时听一系列咔嗒声。这些咔嗒声使用1 kHz载频，并以40 Hz进行幅度调制。每位参与者进行40次试验，每次试验包括6秒的听觉刺激，使用EEG连续记录。试验间隔（ITI）设置为5秒，每位参与者总时长约7分15秒。

2.3 信号分析

使用MATLAB（R2022a，MathWorks，Natick，MA，USA）中的EEGLAB v.2023.1工具箱（Delorme and Makeig，2004；Nagabhushan Kalburgi等，2024）进行预处理和伪迹减少。所有EEG电极重新参考到公共平均，并降采样至250 Hz。应用18阶Chebyshev 2型无限脉冲响应（IIR）带通滤波器，将EEG滤波至0.5至90 Hz之间。使用8阶Chebyshev 2型IIR陷波滤波器滤除50 Hz电源线干扰。两个滤波器均使用MATLAB函数filtfilt以零相位应用。

应用独立成分分析（ICA）检测并移除包含眨眼和肌肉伪迹的成分，分别使用EEGLAB中的ICLabel插件自动分类独立成分的来源，要求分类准确率≥90%。选择了一个混合脑区域，包括通道FT7、T7、TP7、P7、P5、Fz、FCz、Cz、CPz、FT8、T8、TP8、P6和P8。这一选择反映了大脑对听觉刺激的生理行为（Purves等，2019；Parciauskaite等，2019）。还研究了额叶区域，包括通道F7、F5、F3、F1、Fz、F2、F4、F6和F8，因为额叶区域与执行功能有关（Stuss，2011）。此外，我们研究了整个头部，以观察ASSR功率分布和波动。EEG数据在刺激期间进行分段（刺激开始前-1秒至6秒），然后进行基线校正（刺激开始前-0.5秒至-0.25秒）。通过将刺激开始时间记为t0，事件记为a，EEG通道记为i，每个分段定义为：

x_i(t) = E_i(t) - baseline，其中E_i是单通道EEG，baseline代表平均背景EEG活动，用于校正ASSR的基线偏移（Kashiwase等，2012；Parciauskaite等，2019；Nam等，2018）：

baseline = E[E_i(t)]，在t∈[-0.5, -0.25]之间，其中E{·}是期望算子。图2中的流程图详细说明了所有信号处理步骤。

图2 原始EEG预处理的流程图。简而言之，步骤包括噪声最小化（模块2中的滤波，模块3中的平均参考，模块5中的ICA清理）、降采样（模块4）、分段（模块7）和基线校正（模块8）。C：EEG通道数。N：数据点数。M：分段数。

预处理后的EEG对于混合区域有14个通道，对于额叶区域有9个通道。为提高信噪比（SNR）并利用所有可用通道的信息，应用了称为节律夹带源分离（RESS）的空间滤波技术（Cohen and Gulbinaite，2017）。简而言之，RESS使用刺激峰值频率（40 Hz）的协方差矩阵S和相邻频率的协方差矩阵R进行特征分解，以提高SNR。具体来说，对R⁻¹S应用特征分解以计算矩阵V，该矩阵包含作为特征向量的空间滤波器（Cohen and Gulbinaite，2017）：

SV = RVΛ，其中Λ是对角矩阵，包含对应特征值。然而，在实践中，为数值稳定性，通过求解SV = RVΛ来找到V。需要注意的是，R⁻¹S是非对称的，因此特征向量是非正交的，例如与PCA的特征向量不同（Cohen and Gulbinaite，2017）。ASSR的信号长度选择为刺激的总持续时间，即6秒，因为这能提供最大的SNR（基于非刺激频率计算）。40 Hz的半高全宽（FWHM）设置为0.5 Hz。相邻频率的距离设置为1 Hz，相邻频率的FWHM设置为1 Hz。对应最大特征值的特征向量被转置并与EEG矩阵相乘。结果，每次试验返回一个单通道时间序列，其中40 Hz成分得到增强，可以进行所谓的复解调（CD）处理。

我们使用MATLAB函数bandpower计算每个分段中40 Hz信号的功率。随后，我们计算了所有信号分段的平均功率。ASSR功率计算为混合区域在刺激频率40 Hz处的平均功率估计。

CD是一种基本的信号处理技术，用于提取信号的时间特征（Puthusserypady，2021；Richard等，2020；Kashiwase等，2012；Draganova and Popivanov，1999）。时间特征包括实连续RESS信号R(t)的包络A(t)和相位ϕ(t)：

R(t) = A(t)cos(2πf t + ϕ(t)) + N(t)，其中f是信号频率，t是连续时间，N(t)是除40 Hz外所有频率的噪声（Kashiwase等，2012）。有时，N(t)会大大降低CD的质量。因此，在后续步骤前，使用窄带Chebyshev 2型IIR带通滤波器去除N(t)：

R_BP(t) = h_BP(t) ⊗ R(t)，其中“⊗”表示卷积，h_BP(t)是所选带通滤波器的冲激响应函数，截止频率为39.5和40.5 Hz。Chebyshev 2型IIR滤波器的锐利过渡带有利于在不过度失真的情况下保留40 Hz信号。

为了从带通滤波后的R_BP(t)中提取幅度和相位调制，通过将信号与正弦和余弦函数的线性组合相乘来进行频移（Puthusserypady，2021；Kashiwase等，2012；Draganova and Popivanov，1999）：

R_complex(t) = R_BP(t) * [cos(2πf t) - i sin(2πf t)]，其中R_complex(t)是一个复解析信号（Puthusserypady，2021）。然后应用低通滤波器减少公式中的剩余噪声：

R_filt(t) = h_LP(t) ⊗ R_complex(t)，其中h_LP(t)表示低通滤波器的冲激响应函数。我们使用截止频率为2 Hz的Chebyshev 2型IIR低通滤波器，因为其锐利过渡带有利于产生平滑且幅度适当的调制曲线。R_filt(t)是经过滤波和处理的RESS EEG信号。

最后一步是计算幅度调制（AM）和相位调制（ITPC），它们共同构成CD（Kash## 信号分析（续）

幅度调制

[ A(t) = | \tilde{x}(t) | ]

相位调制（ITPC）

[ \text{ITPC}(t) = \frac{1}{K} \sum_{k=1}^{K} e^{i \phi_k(t)} ]

生理上，幅度和相位调制揭示了神经元对刺激的不同响应层面。AM 描述了神经元产生动作电位的幅度和速度，当神经元同时去极化时，AM 增大；若神经元异步去极化，则 AM 减小。ITPC 则反映了神经同步在各次 EEG 试次间的一致性，取值范围为 0 到 1。

在其他相关研究中，修正累积高斯函数（MCGF）被用来拟合幅度和相位调制曲线。它由两个累积高斯函数的线性组合构成，包含五个参数：

[ \text{MCGF}(t) = A \cdot G(t; \mu, \sigma) + d \cdot G(t; \mu, \alpha) ]

其中，(A) 是幅度，(d) 是第一项与第二项的比率，(G(\cdot)) 是均值为 (\mu)、标准差为 (\sigma) 的标准累积高斯函数，(\alpha) 是衰减时间常数的倒数。生理上，(A) 表示 AM 或 ITPC 的幅度，(\mu) 表示延迟，(\sigma) 是拟合曲线的斜率，(\alpha) 用于探究刺激开始后的注意行为。图3 展示了带有不同颜色标注参数的 MCGF 曲线。实际应用中，刺激开始前的阶段设为零，MCGF 在 0 秒到 5 秒之间进行拟合。本研究将所有五个参数应用于建模 AM 和 ITPC，但重点关注参数 (A)、(\mu) 及其交互作用。下一步是探究 ASSR 参数、认知能力与执行功能之间的相关性。

图3 MCGF 的可视化表示。参数 (A)、(\mu)、(\sigma)、(\alpha) 以不同颜色突出显示。本图所用参数为：(A=1)，(d=1)，(\mu=0.5)，(\sigma=0.1)，(\alpha=0.1)。

2.4 剑桥棋盘测试

剑桥棋盘测试（SOC）是 CANTAB 测试组的一个关键组成部分，由剑桥认知公司开发，用于评估执行功能，特别是策略思维和规划能力。在本研究中，SOC 测试是主要关注点。参与者会看到两个显示，每个显示有三个彩色球和三个可放置球的位置，称为“棋盘”。测试分为两个阶段：在“复制”阶段，参与者将上方显示的模式复制到下方显示；在“跟随”阶段，他们模仿自己之前的移动。测试测量初始思考时间、后续思考时间、移动次数和最少步数解决的问题数量等变量，这些都能反映参与者的认知处理效率。

执行功能使用 SOC 测试（作为 CANTAB 测试组的一部分）进行研究。测试中，参与者会看到两个显示（见图4）。两个显示都有三个不同颜色的球和三个可放置球的位置（称为棋盘）。上方显示有一个特定模式，参与者需要通过移动球在下方的显示中复制该模式。这一过程称为“复制”阶段，涉及策略思维和规划。随后，上方显示会按照参与者刚刚完成的方式移动球，而参与者现在需要在下方显示跟随并同样移动球。这一过程称为“跟随”阶段。“跟随”阶段旨在记录开始移动的时间以及实际执行的时间。至于结果度量，将记录以下变量：

• 针对 (n) 步问题的平均初始思考时间：在 (n) 步问题中做出第一次移动前的平均时间。“跟随”阶段的时间从“复制”阶段的时间中减去。如果“跟随”阶段的时间长于“复制”阶段的时间，则平均初始思考时间即为零。
• 针对 (n) 步问题的平均后续思考时间：从选择第一个球到完成一个 (n) 步问题所花费的平均时间，除以总移动次数。同样，如果“跟随”阶段的时间长于“复制”阶段的时间，则该变量为零。
• 针对 (n) 步问题的平均移动次数：参与者完成一个需要最少 (n) 步的问题所用的平均移动次数。结果值越低，表示表现越好。
• 最少步数解决的问题总数：参与者以最少步数解决的问题数量。最多可解决 12 个问题。因此，解决的问题越多，表现越好。

图4 SOC 测试的显示。显示1 显示一个特定模式，参与者需要在显示2 中通过移动球到棋盘中来复制该模式。图片灵感来源于剑桥认知公司关于 SOC 的网页。

对于上述 SOC 变量，步数 (n) 限定为 (n \in [2, 3, 4, 5])。所有参与者在记录 ASSR 的同一就诊期间参加了 SOC 测试。

使用双样本 (t) 检验来评估认知稳定组（highCog）与认知衰退组（lowCog）之间的差异。具体来说，检验的变量包括 CAMB 的 IST-2000-R（56 岁）和 CESA 2 的 IST-2000-R（60 岁），因为这些变量服从正态分布（见图5）。SOC 变量共 13 个，但并非所有 SOC 变量都相关，具体取决于 SOC 问题的难度。根据 Teubner-Rhodes（2020）的研究，认知任务的难度由任务需求和认知能力决定。如果任务太容易，认知能力高的受试者不会付出足够努力；反之，如果任务太难，认知能力低的受试者更容易放弃。这些因素都可能导致不准确的 SOC 结果，从而无法正确评估执行功能。

图5 非 EEG 属性之间的相关性以矩阵图形式呈现。对角线子图为每个属性的分布，非对角线子图为每对属性之间的散点图。该矩阵图的目的是更清晰地展示相关性和样本分布。BPP：Børge Priens Prøve；IST-2000R：Intelligens Struktur Test 2000 修订版；CAMB：哥本哈根老龄化与中年生物样本库；初始思考时间：SOC 平均初始思考时间；思考时间：SOC 平均后续思考时间；解决的问题数：SOC 最少步数解决的问题数。

为了选择最能区分两组的 SOC 变量，进行了非参数统计检验——Wilcoxon 秩和检验。之所以选择此检验而非双样本 (t) 检验，是因为 SOC 变量不服从正态分布，且有时观测数量过少。此外，对双样本 (t) 检验和 Wilcoxon 秩和检验均应用了 Bonferroni 校正。进行了置换检验，分别比较 highCog 组和 lowCog 组的所有脑地形图，其中 (p) 值低于 0.05 的脑区被突出显示。

生成广义线性模型（GLM）来分析智商与 ASSR 之间、以及执行功能（SOC 变量）与 ASSR 之间的关系。使用 CESA 2 第一次访问时（约 60 岁）获得的认知指数（IST-2000R）作为智商指标。对智商指标进行 Z 分数变换，使其均值为 0，方差为 1。从图5 的矩阵图可以清楚看到，18 岁以上的智商通常服从正态分布，但 SOC 最少步数解决的问题数量呈左偏态，而 SOC 4 步问题的平均移动次数呈右偏态。在应用适当的变换和链接函数后，智商、SOC 平均移动次数（4 步）和 SOC 最少步数解决的问题数量的响应变量定义如下：

[

\mathbf{y}_{IQ} = \text{Z-score}(\text{IST-2000R score})

]

[

\mathbf{y}_{SOCmove} = \log(\text{mean moves for 4-move problems})

]

[

\mathbf{y}_{SOCprob} = \text{Problems solved in min moves} \quad (\text{计数变量，使用泊松回归})

]

在反向变换 (\mathbf{y}{IQ})、(\mathbf{y}{SOCmove}) 和 (\mathbf{y}_{SOCprob}) 后，使用以下方程解释 GLM 参数：

[

\hat{y}_{IQ} = \mathbf{X} \boldsymbol{\beta}

]

[

\hat{y}_{SOCmove} = e^{\mathbf{X} \boldsymbol{\beta}}

]

[

\hat{y}_{SOCprob} = e^{\mathbf{X} \boldsymbol{\beta}}

]

预测变量 (\mathbf{X}) 和系数 (\boldsymbol{\beta}) 定义为：

[

\mathbf{X} = [1, \text{Power}, A, \mu, \sigma, \alpha, \text{group}, A*\mu, A*\text{group}, \mu*\text{group}]

]

[

\boldsymbol{\beta} = [\beta_0, \beta_1, \beta_2, \beta_3, \beta_4, \beta_5, \beta_6, \beta_7, \beta_8, \beta_9]^T

]

其中，(\text{Power}) 表示平均 ASSR 带功率值。(A) 是幅度，(\mu) 是延迟，(\sigma) 是斜率，(\alpha) 是衰减。变量 (\text{group}_i) 是分类变量，将 highCog 组表示为 (\text{group}_1)，lowCog 组表示为 (\text{group}_2)。符号“”遵循 Wilkinson 表示法，即 (ab = a + b + ab)。请注意，仅直接包含 (A) 与 (\mu) 之间的交互项，因为本研究重点关注这些参数。

本研究选择了包含 8600 万个参数的 Vision Transformer（ViT）基础模型。模型权重在包含超过 1400 万张图像和超过 21000 个类别的 ImageNet-21k 数据集上进行了预训练。ViT 的输入是维度为 224×224 的二维变换 RESS EEG。训练过程中，除最后一层全连接层外，所有层均被冻结以防止过拟合。二维变换——诱发谱扰动（ERSP）定义为（Mørup 等，2007）：

[

\text{ERSP}(t, f) = \frac{1}{N} \sum_{n=1}^{N} |\text{FFT}_{\text{epoch}}^{(n)}(t, f)|^2

]

其中，(N) 是试次总数。使用五折交叉验证（CV）方案在我们的数据集上拟合五个 ViT 模型。随后，使用 Python 中 sklearn 模块的 RandomizedSearchCV 结合 skorch 模块对这些模型的超参数进行优化。

3 结果

3.1 统计检验

参与者的临床特征见表1。18 岁时的 BPP 测试得分没有显著差异。然而，56 岁和 60 岁时的后续 IST 测试以及随后的 SOC 测试均显示出显著差异。在认知能力较低的参与者组中，完成任务的移动次数显著更多（(p=0.001)），在规定时间内解决的问题数更少（(p=0.000168)）。图5 以散点图和直方图形式展示了部分非 EEG 属性之间的相关性。正是在这些初步数据可视化的基础上，我们确定了统计检验的类型。

表1 认知稳定组（highCog）与认知衰退组（lowCog）之间的差异（以 P 值表示）。

† 双样本 t 检验；‡ Wilcoxon 秩和检验；* 显著 (p < 0.0031)。

3.2 复解调

图6 展示了 lowCog 和 highCog 组各一名受试者的 40 Hz ASSR 功率地形图和时域频谱图，用于定性评估。我们发现两组之间存在一致的定性差异。图6A 中 highCog 受试者的 40 Hz 功率更集中于颞区，而图6B 中 lowCog 受试者的 40 Hz 功率更强、更弥散，涉及更大范围的皮层。此外，这种差异体现在图7 所示的平均地形图中。我们发现 highCog 组在额颞区有强烈且高度显著的反应，而 lowCog 组则完全没有。另一方面，lowCog 组显示出强烈的前中央区反应。图7 中的 p 值来自两组之间的探索性置换检验。类似的统计比较也可以对频谱图进行，将平均的 highCog 频谱图中的每个像素与平均的 lowCog 频谱图中的对应像素进行比较。但由于冗余和计算量大，此处省略。

图6 highCog 受试者 (A) 和 lowCog 受试者 (B) 的地形图和频谱图。地形图表明，highCog 受试者在大脑整体上的反应明显较弱但更稳定，而 lowCog 受试者在中央区域有特别强烈的反应。此外，频谱图表明，highCog 受试者维持 40 Hz ASSR 的能力更强，而 lowCog 受试者的功率分布更弥散。

图7 从左至右：所有 highCog 和 lowCog 受试者的平均地形图以及置换检验的 p 值。该图显示，大部分统计差异位于颞叶皮层周围，而皮层的其他部分在两组之间表现出相似的激活模式。

MCGF 拟合到混合区域 RESS EEG，结果见图8。图8A 中的 AM MCGF 曲线显示，highCog 受试者的幅度大于 lowCog 受试者。另一方面，图8B 中的 ITPC MCGF 曲线显示 lowCog 个体的幅度调制延迟。原始平均 AM 和 ITPC 曲线见补充图 S1。

图8 使用 MCGF 拟合的两个认知组的幅度调制曲线 (A) 和相位调制曲线 (B)。实线代表平均调制曲线，虚线代表标准误差。总体而言，highCog 组的幅度调制似乎比 lowCog 组更大。

3.3 广义线性模型

三个 GLM 分别拟合到混合区域（两个模型）和额叶区域（一个模型）。响应变量分别为 (\mathbf{y}{IQ})、(\mathbf{y}{SOCmove}) 和 (\mathbf{y}{SOCprob})。(R^2) 值和对数似然值表示模型的好坏。(R^2) 值越接近 1，模型解释的变异性越多；对数似然值越正，模型拟合越好。对于混合区域，(\mathbf{y}{IQ}) 和 (\mathbf{y}{SOCmove}) 的 GLM 与常数模型相比均具有高度显著性（对于 (\mathbf{y}{IQ})：(F=23.5)，(p=3.56\times10^{-20})，(R^2=0.452)，对数似然 = -199；对于 (\mathbf{y}{SOCmove})：(F=4.75)，(p=0.000430)，(R^2=0.126)，对数似然 = -231）。在 (\mathbf{y}{IQ}) 的 GLM 中，AM 幅度与智商成正比（估计值 = 5.24±1.33，(t=3.93)，(p=0.000123)），ITPC 幅度也与智商成正比（估计值 = 1.99±0.738，(t=2.69)，(p=0.00779)），而平均 ASSR 带功率与智商成反比（估计值 = -16.5±4.45，(t=-3.70)，(p=0.000290)），表明 ASSR 功率越大，认知越差（见表2）。

表2 混合区域的 IQ GLM。模型如公式 15 所示。(R^2=0.452)，对数似然 = -199。

| 响应变量 | 预测变量 | 参数估计 | 标准误差 | t 统计量 | Pr(>|t|) | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | (\mathbf{y}{IQ}) | 截距 (模型) | -2.03 | 0.365 | -5.57 | 9.84×10⁻⁸ | | | 截距 (highCog) | 2.94 | 0.423 | 6.96 | 7.36×10⁻¹¹ | | | 幅度 (ITPC) | -1.41 | 0.506 | -2.79 | 0.00588 | | | 斜率 (AM) | 1.35 | 0.465 | 2.91 | 0.00408 | | | 幅度 (AM在 (\mathbf{y}{SOCmove}) 的 GLM 中，AM 的幅度再次表现为正且显著（估计值 = 0.124 ± 0.0409, (t = 3.04), (p = 0.00276)）（见公式 16）。参与者完成任务所需的步数越多，AM 幅度越低。

关于 SOC 最少步数解决的问题数 (\mathbf{y}_{SOCprob})，来自额叶区域的 GLM 信息量最大。该模型与常数模型相比具有显著性（(\chi^2 = 26.3), (p = 2.69 \times 10^{-5}), (R^2 = 0.128), 对数似然 = −339）。此外，AM 的延迟系数对两组均为负且显著（估计值 = −2.41 ± 0.671, (t = -3.59), (p = 0.000325)）。根据公式 17，低 AM 延迟意味着 (\exp(\mathbf{X}\boldsymbol{\beta})) 项变小，从而导致更多 SOC 问题被解决（更好的执行功能）。该模型见表 3。

表 3 额叶区域的 SOC_ prob GLM。模型如公式 17 所示。(R^2=0.128)，对数似然=-339。

| 响应变量 | 预测变量 | 参数估计 | 标准误差 | t 统计量 | Pr(>|t|) | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | (\mathbf{y}_{SOCprob}) | 截距 (模型) | 1.35 | 0.0641 | 21.0 | 7.18×10⁻⁹⁸ | | | 延迟 (AM) | -2.41 | 0.671 | -3.59 | 0.000325 | | | 幅度 (AM) · highCog | -2.11 | 0.584 | -3.61 | 0.000302 | | | 幅度 (AM) · 延迟 (AM) · highCog | 10.7 | 2.52 | 4.23 | 2.38×10⁻⁵ | | | 延迟 (AM) · lowCog | 2.18 | 0.662 | 3.30 | 0.000969 |

将 GLM 结果与图 8A 进行比较，很明显 highCog 受试者表现出比 lowCog 受试者更大的 AM 幅度。这与表 2 和表 4 的结果非常吻合。另一方面，图 6 也与表 2 吻合良好，其中 lowCog 受试者表现出强烈的功率分布，导致其认知能力恶化。

表 4 混合区域的 SOC_ move GLM。模型如公式 16 所示。(R^2=0.126)，对数似然=-231。

| 响应变量 | 预测变量 | 参数估计 | 标准误差 | t 统计量 | Pr(>|t|) | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | (\mathbf{y}_{SOCmove}) | 截距 (模型) | 0.172 | 0.00790 | 21.8 | 3.86×10⁻⁵¹ | | | 截距 (highCog) | 0.0572 | 0.0149 | 3.85 | 0.000164 | | | ASSR 功率 | -0.444 | 0.127 | -3.50 | 0.000598 | | | 延迟 (AM) · highCog | -0.107 | 0.0502 | -2.13 | 0.0344 | | | 幅度 (AM) · 延迟 (AM) · highCog | 0.284 | 0.121 | 2.34 | 0.0205 | | | 幅度 (AM) · lowCog | 0.124 | 0.0409 | 3.04 | 0.00276 |

3.4 使用 Vision Transformer 进行认知分类

经过训练和优化的 ViT 模型的性能如表 5 所示。该结果表明，每个折的准确率大致在 50% 左右。

表 5 使用五折 CV 设置在混合区域上训练和测试的 ViT 模型。

所有模型的超参数均已微调。

4 讨论

本研究的主要发现是，认知功能下降的男性在 ASSR 中表现出更长的相位调制、更高的幅度和更大的夹带区域。这些明显的衰退与 SOC 任务测量的更差的执行功能密切相关。其他近期研究表明，与轻度认知障碍（MCI）和对照组相比，阿尔茨海默病（AD）患者中 40 Hz ASSR 功率的增加与更差的认知表现相关（Tada 等，2020；Van Deursen 等，2011）。在我们的研究中，我们使用了没有 MCI 或痴呆临床症状的健康受试者。尽管如此，我们仍发现在低认知组中 ASSR 功率显著增加。这一发现表明，从青年到中年观察到的认知下降可能代表了临床前认知衰退。

4.1 执行功能与 40 Hz ASSR

先前对健康年轻人的研究强调了执行功能与 40 Hz ASSR 强度和同步性指标之间的正相关性（Parciauskaite 等，2019）。40 Hz 的 ASSR 可能代表了与认知功能相关的自上而下机制（Parciauskaite 等，2019；Müller 等，2009）。伽马频段 ASSR 的改变表明了注意控制的程度以及临时存储和操作信息的能力。这些能力对于健康个体和受损个体的广泛复杂认知活动都至关重要（Parciauskaite 等，2021）。ASSR 被认为代表纯粹的感觉过程，并反映听觉通路的完整性。此外，它们被认为标志着全局同步的神经活动，并促进信息传递（Tada 等，2016；Teale 等，2003）。此外，40 Hz ASSR 被认为是大脑中由 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和 γ-氨基丁酸（GABA）系统维持的神经化学兴奋/抑制平衡的指标，如动物研究所显示（Vohs 等，2010；Sivarao 等，2016；Sullivan 等，2015）。前额叶皮层中 NMDA/GABA 平衡的改变会导致个体反应能力的延迟（Auger and Floresco，2017）。

4.2 延迟的同步化

然而，我们的研究是首次描述健康老龄化个体听觉同步化过程中延迟的神经聚集，并将延迟的相位同步化与高级认知老化联系起来。这种关联可能表明，听觉 40 Hz 刺激后出现的晚期潜伏期伽马波可能指示了规划和解决问题的能力。这一发现与我们之前关于视觉诱发的稳态响应的研究结果相关，我们证实了伽马振荡中与年龄相关的变化，包括振荡活动的后-前移位和伽马频段同步性的降低（Bakhtiari 等，2023）。这些伽马功率的变化先于α频段功率的潜在变化。此外，我们的数据强调了伽马同步在维持认知功能中的关键作用（Bakhtiari 等，2023）。伽马频率稳态视觉诱发电位（SSVEPs）的潜伏期也随着认知衰退而增加。这表明 SSVEP 易化的破坏首先发生在伽马频率，然后是α频率（Richard 等，2020）。我们假设，我们在认知和年龄相关的认知衰退中观察到的 ASSR 延迟或不稳定的相位同步化，可能是由于维持和协调感知信息的能力下降所致。这与先前关于老年人抑制缺陷的荟萃分析结果一致（Rey-Mermet and Gade，2018；Hsieh 等，2012）。

4.3 认知衰退

我们的研究人群都是没有任何临床认知衰退迹象的健康个体。然而，我们当前的神经生理学发现与早期的影像学发现（Rosemann and Thiel，2020）的相似性，凸显了衰退组中发生的明显变化，这些变化与 MCI 和 AD 非常相似，并可能最终演变为 MCI 和 AD。认知衰退是多种生活因素共同作用的结果，正如先前对相同受试者的研究也表明的那样：智商下降、体力活动减少和心理健康状况较差与全脑体积减少有关（Zarnani 等，2020）。我们研究人群的差异基于 18 岁至 56 岁之间的相对下降，这与我们两组受试者继续或停止教育的情况一致。近期大规模的社区性、纵向临床和病理学研究表明，早期生活的认知丰富化与较低的 AD 病理指标和较慢的晚年认知衰退相关（Oveisgharan 等，2020）。

最近，有人提出了认知储备假说，以解释为什么具有相似神经病理状况的个体在执行任务时利用大脑储备的能力存在显著差异（Stern 等，2019）。智力（Alexander 等，1997）、高等教育（Amieva 等，2014）、职业水平（Staff 等，2004）、参与休闲活动（Scarmeas 等，2001）和社交网络（Fratiglioni 等，2000）被认为是认知储备的贡献因素。在我们的研究中，18 岁至 56 岁期间智力下降的受试者在晚年认知测试中表现更差，这加强了大脑储备对认知衰退的保护因素这一假设。

4.4 听觉处理

我们关于低表现个体在听觉刺激期间网络同步化相对延迟以及执行功能恶化的发现，与听障患者的临床发现一致，后者需要更长的潜伏期来做出准确的感知判断（Tun 等，2010）。听力损伤、听觉处理和认知之间的联系是明显且相当复杂的。衰老导致外周和中枢听觉系统的病理和生理变化。大约 83% 的 70 岁及以上成年人患有外周性听力损失（Cruickshanks 等，1998）。外周性听力损失不仅影响语音的听觉处理，还影响处理语言上高要求刺激所需的高级认知功能（Jayakody 等，2018；Powell 等，2021）。在由听力正常或轻度听力损失的参与者组成的队列中，通过纯音测听和 ASSR 获得的听力阈值被发现显著相关（Tarawneh 等，2022）。平均地形图（图 7）中总结的激活模式揭示了高认知组和低认知组之间，特别是在颞叶区域的激活存在显著差异。

4.5 GLM 和 ML 模型

从建模的角度来看，GLM 的 (R^2) 值仅在 0.13 到 0.45 之间，这很难表明拟合良好。然而，与另一项使用类似方法仅获得 0.12 的 (R^2) 值的研究相比，这仍然是一个轻微的改进（Richard 等，2020）。我们的第二个假设，即我们可以通过深度学习在临床前认知衰退阶段预测低表现个体，结果在我们健康的衰老队列中表现出较低的准确性。尽管如此，我们确实将 ML 模型优化到了极限，同时非常注意避免信息泄漏和过拟合。目前，尚无其他研究证明对临床健康衰老队列有更准确的预测。然而，这一结果强调了使用 ASSR 在早期阶段评估并因此预防 MCI 和 AD 的难度。

4.6 研究的优势与局限性

本研究的优势在于其前瞻性的纵向设计，从出生跟踪参与者至 68 岁，这为整个生命周期的认知功能提供了宝贵的见解。一个显著的优点是关注认知功能下降但没有痴呆临床症状的个体，这是一个较少被研究的群体。此外，数据采集的一致性，由相同的技术人员使用相同的设备和参数记录 ASSR，增强了研究结果的可靠性。然而，该研究也存在局限性。例如，本研究未包含女性参与者，因为她们不需要服强制性兵役。此外，由于纳入过程，可能存在选择偏倚，因为参与取决于与先前加入队列的个人的电话联系。这种方法可能不成比例地吸引了生活状况稳定的个体，可能排除了正在经历抑郁或生活挑战事件的个体。

40 Hz 的 ASSR 也是一个微弱的信号，可能存在个体内和个体间的变异性，这使得比较认知表现仅有细微差异的个体具有挑战性。更大的数据集将提高此类比较的稳健性。此外，相对较小的样本量限制了深度学习或 ML 算法等先进方法的应用。未来我们将继续收集数据，以评估认知执行功能与 ASSR 在晚年的相关性。至于认知分类器，我们将尝试其他 ML 模型，并在必要时采用适当的数据增强方法来改善分类结果。

5 结论

在这项研究中，我们分析了一个健康丹麦男性志愿者的纵向数据库。通过将广义线性模型（GLMs）拟合到由颞叶、中央和顶叶电极组成的混合脑区域，我们确定了神经聚集（AM 幅度）、同步一致性（ITPC 幅度）和平均 ASSR 功率与执行功能之间的强相关性。更具体地说，更小的神经聚集、更高的 ASSR 功率和更大的夹带区域与较低的认知结果高度相关。此外，来自额叶区域的 GLM 揭示了响应延迟（AM 延迟）与执行功能之间的强相关性，表明更长的 AM 延迟预示着更差的执行功能。最后，由五个 Vision Transformer（ViT）模型组成的集成在预测认知衰退方面表现出较低的准确性，这凸显了开发有效认知分类器的挑战以及持续研究的必要性。

声明

数据可用性声明

本文中呈现的数据集不易获取，因为本文中的数据被认为具有保密性，涉及敏感的患者信息，尽管患者同意在中心内使用，但更广泛的使用需要额外的保障措施。保护患者隐私是一项关键的伦理责任，数据的进一步传播或二次使用必须经过伦理委员会的审查，以确保符合法律和伦理标准。这种监督确保患者同意、隐私和保密性得到维护，防止任何对个人健康信息的误用或未经授权的访问。请求访问数据集应联系 krben@regionsjaelland.dk。

伦理声明

涉及人类的研究得到了丹麦地区伦理委员会秘书 Lone Gundelach 的批准。研究按照当地法规和机构要求进行。参与者提供了书面知情同意书以参与本研究。

作者贡献

XM：概念化，数据管理，形式分析，调查，方法论，软件，验证，可视化，撰写初稿，审阅和编辑。NS：概念化，数据管理，形式分析，调查，方法论，项目管理，资源，监督，验证，审阅和编辑。SP：概念化，数据管理，形式分析，调查，方法论，软件，监督，验证，可视化，审阅和编辑。ML：获取资金，资源，审阅和编辑。KB：概念化，获取资金，调查，项目管理，资源，监督，验证，撰写初稿，审阅和编辑。

资助

作者声明，本研究的开展、作者身份和/或发表获得了财务支持。本研究的数据收集得到了诺和诺德基金会向哥本哈根大学健康老龄化中心提供的资助。哥本哈根老龄化与中年生物样本库得到了 Velux 基金会（VELUX26145 和 31539）的资助。研究协调员和研究助理的工资由 William Demant 基金会提供，编号 22-2320。

致谢

我们感谢罗斯基勒大学医院提供数据集，感谢丹麦技术大学提供训练模型所需的硬件，感谢 Cihan Uyanik 在 EEG 处理和机器学习方面的宝贵建议。

利益冲突声明

作者声明，该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

出版商说明

本文中所有表达的主张仅代表作者本人，不一定代表其附属组织、出版商、编辑和审稿人的主张。任何可能在本文中进行评估的产品，或其制造商可能提出的主张，均未得到出版商的保证或认可。

补充材料

本文的补充材料可在以下网址在线获取：Frontiersin.org 文章页面

参考文献

（此处省略已格式化的参考文献列表，包括 64 篇文献的完整引用信息）

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