基于对200多种有毒动物的研究，欧洲VENOMICS项目成功复制了一个包含3,616种与高通量筛选兼容的"天然"毒素库。研究人员从中鉴定出多达280种针对糖尿病、肥胖症、炎症和过敏等疾病的活性物质。VENOMICS项目证明，动物毒素在识别药物候选物方面的效率比常规人工分子库高出百倍。目前，法国替代能源和原子能委员会（CEA）和制药实验室已开始针对新型治疗分子的研发活动。
在短短六十年间，开发一种新药的成本已增加了50倍。如今，新型治疗分子的缺乏已成为一个关键问题。"生物"分子（占所有药物的近15%）可能提供部分解决方案。与"小分子化学"药物相比，生物分子的主要优势在于其高选择性和更少的副作用。生物分子包括胰岛素、凝血因子，甚至一种用于治疗2型糖尿病的蜥蜴毒素。
复杂的化学鸡尾酒
在各领域寻找有毒动物
为收集各种毒液，VENOMICS项目的生物学家前往法属圭亚那、马约特和法属波利尼西亚进行了多次考察。他们还通过一位私人收藏家和专业供应商增加了样本收集。研究人员成功从203个物种中采集了毒液和毒腺样本，其中包括海洋芋螺（56%）、蜘蛛（29%）、蝎子（8%）、蜈蚣、蛇、蚂蚁等。
大自然仍然是创新药物中新化学实体的首要来源。地球上17万个有毒物种的每一种毒液都是一种极其复杂的化学鸡尾酒，包含数百种微型蛋白质。因此，毒液可以被视为大型天然生物活性分子库，这些分子经过进化过程的持续筛选和高度精炼。在这4000万种毒素中，仅有5000种已被记录。它们的生物活性极为多样——例如，某些芋螺在捕食时会使用具有降血糖激素的毒液"麻醉"猎物，而在需要防御捕食者时，则会使用不同成分的毒液。经过数百万年的进化，大自然已经开发出极其耐久和强大的微型蛋白质。对毒液功能的探索已识别出可影响神经-肌肉界面、血液凝固、神经系统以及受G蛋白偶联受体控制的各种生理功能的毒素。许多在低剂量下无毒的毒素可被开发为治疗候选物。VENOMICS项目旨在体外复制毒液的多样性，以生成用于药物发现计划的原始肽库。
1 G蛋白偶联受体构成一个大型受体蛋白家族，其作用是检测细胞外分子并激活内部信号转导通路，最终引发细胞反应。由于与G蛋白偶联，它们也被称为七次跨膜受体，因为它们穿过细胞膜七次。
一只金 Orb 蜘蛛，这是VENOMICS项目研究其毒液的物种之一。© CCO公共领域
将"组学"应用于毒液
西班牙公司Sistemas Genomico对毒腺进行了转录组测序，即对细胞合成毒素所表达的RNA分子进行测序。同时，比利时列日大学分析了毒液中所含的毒素（蛋白质组）。这些操作涉及新一代质谱仪和测序仪。CEA使用创新的生物计算工具联合处理这两类数据，构建了包含多达25,000个序列的最大毒素库。
由于90%的有毒动物体型太小，无法用传统方法研究，VENOMICS开发了适用于极小量生物材料分析的特定技术。此外，为保护生物多样性，样本采集限制为每种物种仅采集一个样本。出于同样考虑，在研究科莫多巨蜥（一种体重可达70公斤的大型蜥蜴）时，研究人员通过兽医手术进行采样，且对动物无任何后遗症。
科莫多巨蜥，这是VENOMICS项目研究其毒液的物种之一。© PiccoloNamek
高效筛选
尽管转录组学和蛋白质组学能够识别毒液中的毒素序列，但它们无法提供有关其生物活性的信息。为测试这些包含10至100个氨基酸的蛋白质，科学家们必须对其进行复制。这项工作基于两种互补策略对近4,000种毒素进行了操作。CEA通过化学方法合成了含少于35个氨基酸的肽，而马赛大学和葡萄牙公司NZYTech则通过生物技术方法使细菌表达较大分子的肽。
结果是成功构建了一个包含3,616种天然毒素的独特库——这在世界尚属首次。最后需要证明的是，该库在寻找新型治疗候选物方面具有诸多优势。CEA和丹麦公司ZealandPharma针对新药需求特别高的治疗靶点进行了筛选。在进行的10,400次筛选测试中，鉴定出280个候选物。这种2.6%的识别有希望分子的成功率，与通常通过人工分子常规筛选获得的成功率（0.02%）相比非常高。
VENOMICS项目协调员、CEA研究员Nicolas Gilles表示："VENOMICS首次证明了探索和使用所有有毒动物（同时保护其生物多样性）这一新概念的可行性。我们还证明，筛选大自然经过数百万年创造的分子，比筛选人类创造的人工分子要高效得多。"
VENOMICS使科学家能够"简化"将毒液作为新药来源的使用过程。包括赛诺菲在内的多家知名制药公司已表示有兴趣获取这一毒素库。VENOMICS也是基础研究的宝贵知识来源。
关于VENOMICS
VENOMICS欧洲项目在2011年至2015年间获得欧盟FP7计划600万欧元资助，总预算950万欧元，由CEA协调，涉及来自五国的七个合作伙伴，已成功实现其目标。VENOMICS通过开发独特技术，为毒液的探索和使用开辟了新途径，这些技术不存在天然产品可用性相关的限制。该研究生成的库现在已进入药物研发管线。
【全文结束】
