阿尔茨海默病影响着全球数百万人。为了研究这种疾病，研究人员必须深入人类大脑独特的环境内部。但为了获得驱动该疾病的蛋白质最准确的图像，科学家们必须在不改变其环境的情况下提取它们。
在一项发表于《蛋白质科学》的研究中，FAMU-FSU工程学院的科学家展示了一种研究阿尔茨海默病的新方法，该方法能使致病蛋白质在接近天然的环境中保持完整，从而帮助研究人员更准确地了解它们的功能。
“阿尔茨海默病是毁灭性的，”该研究的合著者阿亚卢萨米·拉马穆尔蒂教授说。“越来越多的人活得更长，这意味着将有更多人患上阿尔茨海默病，因此我们需要找到治疗它以及其他与衰老相关的淀粉样蛋白疾病（如帕金森病和II型糖尿病）的方法。开发阿尔茨海默病药物的尝试均告失败，因此我们开始研究C99蛋白，它是一切问题的根源。”
方法论
研究人员开发了一种方法，用于提取参与阿尔茨海默病进展的关键蛋白C99。此前，该蛋白很难研究，因为样本必须从细胞中取出并用洗涤剂制备以进行分析。这种类似肥皂的刺激性化学物质会分解大脑中包裹在C99周围的脂质，并影响其行为。没有脂质，C99的行为就会改变，科学家无法研究它在脑部自然环境中的作用。
通过使用一种基于非洗涤剂的聚合物来捕获C99，保存了发现该蛋白质的脑细胞的天然环境，为研究人员提供了一种新的研究方式。
“我们一直在开发这些合成聚合物，它们可以直接从细胞膜中提取蛋白质，而无需使用洗涤剂，”拉马穆尔蒂说。“这项工作是利用我在实验室中合成的聚合物，隔离出一种前体蛋白以及存在于细胞膜中的脂质，然后将它们以称为纳米盘的圆盘状颗粒形式重组，以便进行更深入的医学研究。”
功能
C99是淀粉样前体蛋白（APP）的副产物，APP存在于大脑中。当称为分泌酶的酶切割APP时，会产生C99的片段，即Aβ异构体。Aβ和脂质的积累会导致斑块形成，通过杀死神经元细胞，造成阿尔茨海默病患者的记忆丧失。
在这项研究中，研究人员从细菌细胞膜中分离出C99蛋白，然后使用其新设计的聚合物将C99连同周围的脂质一起提取出来。提取后，研究人员进行了进一步测试，以确认蛋白质的形状和脂质仍然保持完整，并完全保留其在细胞内的原始状态。
影响
这项研究代表了阿尔茨海默病研究的一项革命性进展，它使一个关键致病蛋白保持完整，从而可以进行更精确的研究。
“这项工作提供了一套用于在分子水平上研究阿尔茨海默病的工具包，它让科学家能够观察到C99在其‘自然栖息地’中的状态，这是30多年研究中一直无法实现的事情，”拉马穆尔蒂说。“它创建了一种生物医学相关的、更准确的方法，用于制备用于治疗发现和阿尔茨海默病建模的蛋白质。”
这项研究可能会改善药物开发、医学诊断和成像工具或生物技术制造的结果。这种新方法为进一步的研究奠定了基础，有朝一日可能会找到治愈方法。
“到目前为止，药物开发未能解决阿尔茨海默病带来的问题，”拉马穆尔蒂说。“我们希望这种新方法能让研究人员更清晰地了解C99蛋白的工作原理及其对该疾病的贡献，从而开发出阻止其进展的方法。最终，我们将找到治愈方法。”
更多信息： Gaurav Sharma等人，利用非离子聚合物在大肠杆菌天然脂质纳米盘中无洗涤剂分离和表征淀粉样前体蛋白C99，《蛋白质科学》（2025）。DOI: 10.1002/pro.70276
由佛罗里达州立大学提供
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