大脑中称为星形胶质细胞的支持细胞（绿色）在痴呆症小鼠模型中增加了STAT3激活水平（磷酸化STAT3，品红色）。这促进了与疾病相关的基因表达变化和炎症。图片来源：Daniel Barnett。
威尔康奈尔医学院的研究人员在理解痴呆症发展机制方面取得了新突破——这一发现可能指向一种全新的治疗方法。
发表在《自然代谢》上的这项研究揭示，长期以来与衰老和脑部疾病相关的损伤性分子——自由基，并非如先前认为的那样在神经元内部产生，而是产生于邻近的星形胶质细胞内部。星形胶质细胞是一种支持神经元功能的脑细胞类型。
通过精确定位这些分子的来源，科学家表示现在可能阻断其有害影响，同时不干扰大脑的正常功能。“我们现在可以靶向特定机制，直接作用于与疾病相关的精确位点，”该研究共同负责人、威尔康奈尔医学院额颞叶痴呆研究南与斯蒂芬·斯威德副教授安娜·奥尔博士表示。
自由基，也被称为活性氧（ROS），是人体能量产生过程的副产物。在细胞内部，该过程发生在线粒体这一微小结构中——线粒体常被称为细胞的“能量工厂”。虽然低水平的活性氧有助于细胞正常运作，但过量则会损伤DNA、蛋白质及其他重要分子，导致炎症和细胞死亡。
多年来，科学家一直怀疑线粒体活性氧会促成阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病。许多研究曾测试使用抗氧化剂来中和活性氧，但结果令人失望。“大多数抗氧化剂在临床试验中失败，因为它们无法在源头阻止活性氧，”该研究共同负责人、神经科学助理教授亚当·奥尔博士解释道，“它们还往往干扰正常细胞代谢。”
为克服这一局限，奥尔博士开发了一种新型药物筛选系统，用于寻找能在特定线粒体位点阻断活性氧生成的分子——同时不影响其他健康功能。他的团队发现了一类称为塞克威尔（S3QELs，“sequels”音译）的化合物，能够精准抑制线粒体复合体III部分产生的活性氧。
当研究人员在细胞培养物中测试这些化合物时，他们有了意外发现：造成损伤的活性氧根本不是来自神经元，而是来自星形胶质细胞。这些通常支持和保护神经元的非神经元细胞，在暴露于炎性信号或淀粉样蛋白-beta等痴呆相关蛋白时，开始大量产生活性氧。当研究人员添加塞克威尔化合物后，活性氧水平下降，炎症减轻，神经元得到保护。
在额颞叶痴呆小鼠模型中进行的进一步测试证实了这些发现。塞克威尔治疗降低了星形胶质细胞的激活状态，减少了炎性基因活性，甚至减轻了痴呆症特征性的异常tau蛋白变化。值得注意的是，即使在疾病后期给予该疗法，仍能改善小鼠生存率且未出现明显副作用。
“这些机制的精准性此前未被充分认知，”安娜·奥尔博士表示，“这表明脑细胞中的特定触发因素能从线粒体特定位点产生活性氧，进而影响特定靶标。”
该团队目前正在与药物化学家苏巴什·辛哈博士合作，将这些化合物优化为潜在药物。他们还计划研究痴呆症的遗传风险因素如何改变大脑中的活性氧生成。“这项研究改变了我们对自由基的认知，”亚当·奥尔博士说，“通过理解它们的来源和作用机制，我们终于能够开始设计从根源上阻止脑部炎症和神经退行性变的治疗方法。”
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