Ensem Therapeutics公司（Ensem Therapeutics, Inc.）是一家领先的药物发现与开发企业，依托其独特的动力学集合平台推进创新型小分子精准药物，用于肿瘤治疗。近日，该公司宣布已在ETX-636的一期/二期临床试验中对首例患者进行了给药。ETX-636是一种潜在的同类最佳新型别构泛突变选择性PI3Ka抑制剂和降解剂。
“在我们的首次人体研究中对首例患者进行给药是一个关键的里程碑，”Ensem Therapeutics首席医学官Ron Peck表示。“突变型PI3Ka是多种癌症中的重要且常见的致癌驱动因子，包括高达40%的激素受体阳性（HR+）/HER2阴性晚期乳腺癌。虽然第一代PI3Ka抑制剂验证了PI3Ka作为治疗靶点的有效性，但抑制非突变型PI3Ka所带来的毒性凸显了开发更好疗法的重要性。ETX-636通过一种全新的别构方式抑制并降解肿瘤中的突变型PI3Ka，同时保留正常组织中的野生型PI3Ka，从而可能提供更高的耐受性，同时表现出强大的抗肿瘤效果。”
ETX-636正在携带激活型PI3Ka突变的肿瘤患者（包括乳腺癌患者）中进行评估。该药物进入临床阶段之前，已通过临床前研究展示了其对所有突变型PI3Ka的卓越效力和选择性，同时避免了对野生型PI3Ka的影响。
Ensem Therapeutics首席执行官Shengfang Jin补充道：“Ensem Therapeutics致力于为患者提供新型精准肿瘤治疗方案。我们很高兴能够展示ETX-636的临床潜力，基于其相较于其他同类化合物更具优越性和差异化的临床前特性。此次首例患者的给药标志着Ensem Therapeutics第二款新型口服抑制剂进入临床阶段。Ensem还期待在2026年提交更多管线项目的IND申请。”
这项首次人体一期/二期研究将评估ETX-636在携带PI3Ka突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及初步抗肿瘤活性。首例患者于2025年4月由美国FDA批准的IND下，在START San Antonio（Amita Patnaik）完成给药。ETX-636将单独使用，并与富维司群（fulvestrant，一种选择性雌激素受体降解剂，用于治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌）联合使用。
ETX-636的设计目标是最佳地结合到PI3Ka催化亚基p110a上的特定别构结合位点。该别构结合位点已被证明可以选择性抑制所有激活型PI3Ka突变形式，包括热点激酶域和螺旋域PI3Ka突变，同时保留野生型PI3Ka。ETX-636对突变型PI3Ka的高度选择性显著降低了高血糖及其他与野生型PI3Ka相关的不良事件风险，优于非突变选择性PI3Ka抑制剂。除了对突变型PI3Ka催化活性具有强效抑制作用外，ETX-636还能通过蛋白酶体依赖的方式降解突变型PI3Ka，同时保留野生型蛋白（这一特性在其他泛突变别构抑制剂中尚未观察到）。这种双重作用机制导致了深度且持久的信号通路抑制，并在单药治疗及与富维司群联合使用（无论是否加用CDK4/6抑制剂）的情况下，诱导了激酶域和螺旋域PI3Ka突变乳腺癌异种移植模型的肿瘤消退。在临床前毒理学研究中，ETX-636在预测的人类有效剂量下并未干扰葡萄糖稳态。
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