研究背景
大脑每天需要数百万条精确的神经信号传导，这依赖于髓鞘的绝缘作用。当髓鞘受损时，运动、记忆和情绪功能都会受到影响。多发性硬化症（MS）会破坏轴突的髓鞘包裹，而随着年龄增长，少突胶质前体细胞（OPCs）反应能力下降导致髓鞘再生困难。
二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，能够通过血脑屏障。其通过抑制线粒体复合物I来调节腺苷单磷酸（AMP）：三磷酸腺苷（ATP）比例，激活AMP激活蛋白激酶（AMPK）。但将该药用于神经保护面临重要挑战——人类少突胶质细胞与啮齿类存在显著差异。改善髓鞘再生可能延缓疾病进展，维持患者独立生活能力。
研究方法
研究团队在三种人类系统中评估二甲双胍对少突胶质细胞的作用：
- 单层培养的人胚胎干细胞（hESC）来源的OPCs
- 含有少突胶质细胞的皮质类器官
- 将绿色荧光蛋白标记的hESC-OPCs移植到Shiverer小鼠胼胝体构建人鼠嵌合模型
实验采用100μM二甲双胍处理单层培养7天，类器官从体外培养第60-70天每日给药，嵌合模型移植42天后连续21天口服300mg/kg药物。通过髓鞘碱性蛋白（MBP）、少突胶质细胞转录因子2（OLIG2）免疫染色及电子显微镜测量有髓轴突百分比和g比值（轴突直径/轴突+髓鞘直径）评估分化和髓鞘化情况。结合单细胞RNA测序和单核RNA测序数据，通过典型相关分析和人工神经网络比较细胞身份，进行差异表达和基因本体分析验证代谢通路变化。
研究结果
在单层培养中，二甲双胍7天内使中间态少突胶质细胞平均增加0.70±0.2倍，成熟OLIG2+MBP+细胞增加0.52±0.23倍，效果与富马酸氯马斯汀相当。单细胞测序显示这些细胞具有胎儿而非成体特征：OPC簇与成体OPC相似，而少突胶质细胞处于未成熟状态，持续表达SOX2标志物。这与大鼠模型形成鲜明对比——在后者中二甲双胍仅对衰老OPC有效。
在类器官模型中，药物处理虽未改变CC1+或MBP+细胞数量，但髓鞘蛋白面积增加45%（0.45±0.18 SEM），说明单位面积髓鞘生成增多。嵌合模型显示最显著效果：移植后区域46.77%±4.39%细胞为人源，其中70.51%±2.28%为OLIG2+。电镜显示基线16.15%±1.88%轴突有髓鞘，用药后提升至28.21%±1.9%（提升39%），g比值从0.84降至0.81，表明髓鞘增厚。值得注意的是，药物不仅作用于移植细胞，还能激活小鼠自身髓鞘、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元的代谢调节。
线粒体结构和基因表达谱随治疗发生转变。二甲双胍增加轴突和胶质细胞线粒体面积，上调NDUFA11、COX8A和EIF1等线粒体翻译相关基因。原位杂交和蛋白质印迹验证了这些发现。在多发性硬化症供体脑组织中，服用二甲双胍者的少突胶质细胞EIF1表达水平高于未服药者。
研究结论
本研究表明二甲双胍通过增强线粒体相关代谢通路，在体外增加髓鞘蛋白，在体内促进髓鞘形成。在嵌合模型中，药物使有髓轴突比例提升39%的同时降低g比值，但未增加成熟少突胶质细胞数量，提示单细胞髓鞘生成能力增强。转录组和蛋白质特征显示NDUFA11、COX8A、EIF1等标志物的表达变化与线粒体功能和代谢改变一致。
研究局限包括：细胞持续表达胎儿标志物SOX2、缺乏脱髓鞘/炎症模型、未直接测量线粒体呼吸功能、多发性硬化症供体样本量较小。当前发现支持将二甲双胍作为促进髓鞘再生的神经保护疗法进行临床测试，该药已进入多发性硬化症的临床试验阶段。
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