摘要
转换和预防心房颤动（AF）是其治疗的关键要求。肌浆网通过兰尼碱受体2（RyR2）在舒张期异常释放钙离子被认为是AF的主要原因。尽管导管消融术可以终止持续性AF，但无法解决复发问题。在此背景下，我们描述了RyR2抑制剂M201-A的额外药理和抗心律失常作用，包括I期研究结果。M201-A抑制G蛋白门控心房钾通道（IKACh），IC50值为0.35 μM，导致心房有效不应期（ERP）增加38%，并具有高心房选择性（心房ERP/心室ERP比值为5.7）。M201-A抑制快速延迟整流钾电流（IC50值0.43 μM），但在兔心室细胞和人诱导多能干细胞衍生心肌细胞中仅引起动作电位时程的有限延长。M201-A是K201活性代谢物M201-R的R对映体。在对AF患者口服540 mg K201后，M201-R的未结合药物浓度是K201的30倍（M201-A约为15倍），在12名患者中，有6名（50%）在给药后2小时内恢复窦性心律。M201-A是主要的活性代谢物，其生物活性强于M201-B（S对映体）和M201-R。此外，由于蛋白质结合率，M201-A在人体内的生物活性是K201的5倍。这些药理特性为AF治疗提供了新策略，特别是预防导管消融后的复发。
研究意义
通过兰尼碱受体2（RyR2）从肌浆网异常释放钙离子被认为是心房颤动（AF）的主要原因。M201-A对RyR2和G蛋白门控心房K+通道（IKACh）具有抑制作用。其具有高心房选择性，并对经Fridericia公式校正的QT间期延长和致心律失常风险有限。当在阵发性AF患者中口服给药K201时，M201-A是主要的活性代谢物。M201-A的这些药理作用及其对RyR2的抑制作用为治疗AF提供了有前景的治疗选择。
关键词
RyR2，阵发性心房颤动，持续性心房颤动，Fridericia校正的QT间期，尖端扭转型室性心动过速，导管消融术
缩略词
AERP（心房有效不应期），AE（不良事件），AF（心房颤动），AP（动作电位），APD（动作电位时程），BCL（基本周期长度），BP（血压），CA（导管消融术），ERP（有效不应期），hERG（人ether-a-go-go相关基因），hiPSC-CM（人诱导多能干细胞衍生心肌细胞），HR（心率），ICa(L)（L型钙电流），IKACh（G蛋白门控心房K+通道），IKr（快速延迟整流钾电流），INa（内向钠电流），QTc（校正的QT间期），RyR2（兰尼碱受体2），SR（肌浆网），TdP（尖端扭转型心动过速）
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