曼彻斯特生物医学研究中心（NIHR Manchester Biomedical Research Centre, BRC）和曼彻斯特大学的一项研究发现了两种新的遗传疾病，这可能会为全球数千名患有神经发育障碍的人提供答案。
自这一突破以来，来自曼彻斯特斯特雷特福德的18岁女孩罗斯·安德森被诊断出患有其中一种新发现的疾病。罗斯在曼彻斯特大学NHS基金会信托基金（MFT）的曼彻斯特基因组医学中心几乎终生接受治疗，但一直未能找到她癫痫发作和发育迟缓的确切原因。
去年从曼彻斯特研究团队那里得知诊断结果后，罗斯的母亲林恩表示：“我们感到非常兴奋和欣慰，终于得到了罗斯的诊断。罗斯是一个非常快乐的人，无论诊断结果如何，她永远都是我们的罗斯。这个诊断帮助我们明确了导致她现状的原因。”
这项研究得到了由MFT主办的NIHR曼彻斯特BRC的支持，作为其罕见疾病主题的一部分，旨在提高对罕见疾病的诊断。
来自NIHR曼彻斯特BRC、MFT和曼彻斯特大学（UoM）的研究人员与全球科学家合作，分析了数千人的基因数据，其中包括参与了Genomics England发起的“10万基因组计划”的个体。基因是我们DNA的一部分，包含构建蛋白质的指令，这些蛋白质对细胞生长和修复至关重要。
以前被认为“暗物质”或“垃圾DNA”的基因部分，因为它们不产生蛋白质而被忽视。今天发表在《自然遗传学》杂志上的曼彻斯特研究人员挑战了这些假设，表明这些区域的变化在大脑发育中起着关键作用。
研究团队发现，形成R-loop（一种特殊的DNA-RNA结构，可以影响基因活性）的基因组区域中的突变比以前认为的更为常见。这一见解使他们发现了两种新的神经发育障碍：
- RNU2-2相关疾病，与发育迟缓、智力障碍、小头畸形（小头症）、自闭症特征和癫痫发作有关。
- RNU5B-1相关疾病，与发育迟缓、肌张力低下（低肌张力）、大头畸形（大头症）和生长不良有关。
神经发育障碍——影响大脑发育的疾病——影响全球2-5%的人口。对于许多家庭来说，这些疾病仍然是一个谜，因为目前的基因测试往往无法找到原因。这两种新疾病以及2024年发现的ReNU综合征（影响学习、行为、言语和运动）占所有未解决发育病例的1%以上。这意味着这一突破可能为全球数千名患有这些疾病的人提供遗传解释。
罗斯在2024年10月被诊断出患有RNU2-2相关疾病，她喜欢音乐、散步、游泳、去咖啡馆和骑双人自行车。她与母亲林恩、父亲乔和妹妹莉莉一起生活。在林恩怀孕20周时，第一次怀疑罗斯可能患有罕见的遗传疾病。尽管在MFT进行了广泛的基因检测并参与了研究，但团队之前一直未能找到罗斯症状的具体原因。
林恩补充道：“你有时会想，这是否只是随机发生的事情，或者父母有时会自责。罗斯在婴儿时期就开始出现癫痫发作——她会脸红、非常呆滞，头会向一侧倾斜。在两岁半时的一次严重癫痫发作后，罗斯被诊断为癫痫。现在她偶尔还会发作，但通过药物控制得更好了。当罗斯上幼儿园时，更小的孩子开始在早期发育里程碑上超过她。罗斯是非语言交流者，她擅长使用物体和符号进行沟通。她还经历过度换气（快速呼吸），空间意识差，并且需要在进食和个人护理方面得到支持。”
林恩补充道：“这一突破非常棒，我们希望它能帮助更多家庭在早期症状出现时获得诊断。这可能会改善其他儿童和年轻人的生活质量，并了解是什么让他们与众不同。”罗斯和她的家人正在与曼彻斯特团队合作，以更好地了解RNU2-2相关疾病。罗斯在接受诊断后还参与了MFT的更多研究，包括捐赠皮肤细胞以帮助团队生产用于癫痫研究的脑干细胞。
该论文的主要作者和研究负责人亚当·杰克逊博士是曼彻斯特大学NHS基金会信托基金和曼彻斯特大学的学术临床研究员，也是NIHR曼彻斯特BRC罕见疾病主题的早期职业研究员。他表示：“通过证明非编码基因在人类健康中发挥关键作用，这项研究挑战了长期以来关于‘垃圾DNA’的假设，并为许多寻找答案的家庭带来了希望。”
杰克逊博士还是曼彻斯特罕见疾病中心（MRCC）的成员，这是一个位于MFT的虚拟中心，旨在改善罕见疾病患者的生活。他解释说：“识别这些基因突变是一个为期一年的过程。它们很难理解，因为它们位于‘暗物质’中，所以我们不知道它们在不产生蛋白质的情况下会产生什么影响。曾有人认为其中一个基因没有任何功能，但通过研究R-loop形成区域的方法，我们发现这一区域是活跃的。”
15岁的诺亚来自怀特岛，今年被南安普顿大学医院NHS基金会信托基金的团队诊断出患有RNU5B-1相关疾病，距离他为“10万基因组计划”捐赠DNA已有七年多的时间。他的母亲玛丽亚·维拉·温说：“当我们收到诊断结果时，我们都惊呆了，而且得知这是一种罕见病。我一直知道我的孩子很特别，但这证实了这一点！有了诊断可以帮助你更好地了解自己，所以这将支持诺亚做到这一点。”
诺亚的诊断之旅始于大约15个月大时，当时他的家人注意到他没有达到那个年龄通常会显示的一些里程碑。四岁时，诺亚被诊断出有自闭症特征，而在12岁时重新评估后，诺亚被确诊为自闭症。经过南安普顿临床医生的广泛初步基因调查，诺亚参与了“10万基因组计划”。虽然当时没有找到诊断结果，但他的数据进入了研究环境，最终导致了曼彻斯特团队的发现。
玛丽亚说：“我们参与了‘10万基因组计划’，因为我们作为一个家庭认为，有什么可失去的呢？如果它能帮助你的孩子或其他社区中的残疾儿童，为什么不呢？我们没想到会听到任何消息，直到接到电话。作为父母，在孩子的早期阶段导航是很困难的，充满了情感，你的大脑会屏蔽一些事情。你会感到自责和内疚，想知道是不是你做了什么。这对兄弟姐妹来说也是一个艰难的时期——诺亚的姐姐在他被诊断为自闭症时已经七岁了。重要的是要有一个专业网络来支持家庭，并将孩子置于对话的中心。”
这项研究得到了EpiGenRare节点的支持，该节点促进了对罕见疾病表观基因组学的研究，是医学研究委员会和NIHR资助的罕见疾病英国平台的一部分。
该研究的高级作者西达尔特·班卡教授是曼彻斯特大学的基因组医学和罕见疾病教授，也是曼彻斯特基因组医学中心的顾问临床遗传学家和MRCC的临床主任。谈到下一步的研究方向，班卡教授同时也是NIHR曼彻斯特BRC罕见疾病主题的共同负责人和EpiGenRare节点的共同负责人，他说：“我们现在希望更好地了解这些疾病，例如它们的症状如何随时间演变，是否有任何相关的并发症，并发现潜在的治疗方法。我们还需要更好地了解疾病的机制——这些基因突变究竟是如何导致神经发育障碍的？有了这些信息，我们希望能够确定治疗方法和疗法，并使其可供患者使用。”
曼彻斯特团队的发现也对全球的患者和家庭产生了积极影响。在澳大利亚，这一突破意味着那里的临床医生能够诊断出11岁的吉蒂患有RNU2-2相关疾病，结束了长达十年的诊断旅程。
吉蒂的母亲米里亚姆说：“当我们得知诊断结果时，感到非常宽慰。诊断并没有改变什么，因为吉蒂现在已经10岁了，我们已经经历了所有的症状。但知道这不会影响我们的其他孩子，也不会通过他们遗传，这让我们松了一口气。不确定性是非常令人不安的，所以有一个诊断结果给了我们安心。”
NIHR基础设施科学总监玛丽安·奈特教授说：“对于患有神经发育障碍的儿童的父母来说，了解症状的原因是获得最佳帮助的第一步。我们NIHR生物医学研究中心所倡导的实验医学，带来了像这样的重要发现，为罗丝等真实的人们提供了真正的益处。这项激动人心的工作有可能不仅改变英国患者的护理，还能改变世界各地患者的护理。”
独特慈善机构首席执行官莎拉·温博士说：“这项研究发现了两种新的频繁导致神经发育障碍的原因，对患者和家庭来说非常重要和有价值，他们经常长期寻找孩子发育迟缓的答案。获得这样的诊断可以彻底改变家庭的生活，不仅为他们提供了他们一直在寻找的解释，还使他们能够与其他家庭联系，了解更多关于这种疾病的信息，从而改善孩子的护理和支持。我们非常感谢像这样的研究团队，他们不懈地努力发现新的基因关联，了解更多的罕见遗传疾病，为全世界的人们和家庭带来好处。”
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