摘要
2025年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了46种新药，其中包括4种TIDES药物（一种肽类、三种寡核苷酸类和一种含肽类有效载荷的抗体药物偶联物）。三种获批的寡核苷酸疗法——fitusiran、donidalorsen和plozasiran使自1998年以来获批的寡核苷酸药物总数达到24种，覆盖16个临床适应症。Fitusiran和donidalorsen分别是首个获批用于抗凝血酶缺乏症和遗传性血管性水肿的寡核苷酸疗法，而plozasiran则是家族性乳糜微粒血症综合征的第二种获批疗法。所有三种药物均采用GalNAc介导的肝细胞靶向技术，突显了肝脏靶向递送平台在寡核苷酸药物开发中的持续重要性，也表明这一治疗类别在临床上的成熟度不断提高。肽类疗法继续作为长期疾病的创新治疗方法出现。2025年，elamipretide进一步拓展了这一范式，成为首个获批用于Barth综合征的疾病特异性治疗药物。本综述概述了2025年获批的TIDES药物，重点介绍其化学结构、医疗靶点、作用模式、给药途径及相关不良反应。
关键词：FDA批准；药物；肽类；寡核苷酸；fitusiran；donidalorsen；plozasiran；elamipretide；telisotuzumab vedotin-tllv
1. 引言
肽类与寡核苷酸（TIDES）在制药领域日益竞争，这得益于它们在多个治疗领域的广泛应用。合成技术的进步加速了这些重要治疗方式的开发和监管审批。2025年，FDA批准了一种肽类、三种寡核苷酸和一种含肽类有效载荷的抗体-药物偶联物(ADC)。总体而言，新化学实体(NCEs)的获批数量为46种，略低于过去五年的水平，但仍高于2022年的37种。基于TIDES的疗法在新获批药物中持续占有一席之地，突显了它们通过新型治疗策略解决长期疾病的重要作用。
表1总结了2025年TIDES药物的获批情况，包括其适应症、治疗靶点和给药途径。
2. 寡核苷酸
今年有三种新的寡核苷酸疗法获得批准，使自1998年以来FDA批准的寡核苷酸药物总数达到24种，共同针对16个不同的临床适应症。值得注意的是，2025年批准的两种药物——fitusiran和donidalorsen——分别是其各自适应症（血友病A或B中的抗凝血酶缺乏症和遗传性血管性水肿(HAE)）的首个寡核苷酸疗法。相比之下，plozasiran成为第二种获批用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的寡核苷酸药物，共同凸显了寡核苷酸作为高度靶向治疗方式的扩展潜力。
24种获批的寡核苷酸疗法涵盖多种作用机制。其中包括为年龄相关性黄斑变性(AMD)和地理萎缩(GA-AMD)等眼部适应症开发的适配体，以及为九种疾病获批的反义寡核苷酸(ASOs)。杜氏肌营养不良症是一个突出的例子，有四种FDA批准的ASOs能够实现针对外显子51、53和54的外显子跳跃疗法。继2018年批准patisiran（首个小干扰RNA(siRNA)疗法）之后，又有七种siRNA药物获得FDA批准，凸显了基于RNA干扰的疗法在多种疾病中的日益重要性。
寡核苷酸疗法的递送策略也大幅演变。早期方法包括脂质纳米颗粒递送，如2018年的patisiran。随后，Alnylam在2019年givosiran获批时引入了增强稳定化学-N-乙酰半乳糖胺(ESC-GalNAc)偶联技术，实现了肝细胞靶向递送。该平台依赖于将GalNAc树状大分子与化学修饰的寡核苷酸偶联，通过去唾液酸糖蛋白受体提高稳定性、效力和肝细胞特异性摄取。迄今为止，九种获批的寡核苷酸疗法已采用这种基于GalNAc的靶向策略，全部针对肝细胞。最近，随着2023年nedosiran的获批，GalXC™递送平台被引入，其中GalNAc基团直接作为修饰核苷酸单体的附属物整合到寡核苷酸链中，通过替代结构设计实现高效的肝细胞靶向。
在2025年获批的药物中，这三种寡核苷酸均利用ESC-GalNAc介导的肝细胞靶向。将donidalorsen与GalNAc配体偶联使其效力比未偶联的寡核苷酸提高约三倍。尽管GalNAc基团在这些疗法中呈现于不同的分子支架上，但每种药物都实现了肝细胞的选择性摄取。
2.1 Fitusiran (Qfitlia)
Fitusiran是一种以钠盐形式配制的双链siRNA。引导链长21个核苷酸，在3'端偶联三叉N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)树状大分子配体(L96)，以实现肝细胞的靶向摄取。引导链的核糖单元经2'-氟和2'-O-甲氧基交替化学修饰。所有核苷酸通过磷酸二酯键连接，除5'末端的两个硫代磷酸酯键外。互补链(乘客链)由23个核苷酸组成，具有类似的核糖修饰，并在两端各含两个硫代磷酸酯键，其余连接为标准的磷酸二酯键。
Fitusiran是一种靶向抗凝血酶的小干扰RNA，获批用于常规预防，以减少12岁及以上成人和儿童血友病A或B患者（无论是否存在VIII或IX因子抑制物）的出血频率。
血友病是一种X连锁遗传性出血疾病，由F8或F9基因突变引起。这些突变分别导致凝血因子VIII或IX缺乏。这些因子的缺乏会损害凝血酶的生成。凝血酶是一种中心丝氨酸蛋白酶，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，这对凝块形成至关重要。因此，患者更容易发生自发性和创伤相关出血，包括关节和脑部出血。抗凝血酶(AT)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过使凝血酶和其他关键凝血酶失活来负向调节凝血。Fitusiran通过诱导肝细胞中AT信使RNA的RNA干扰介导降解来降低血浆AT水平。这恢复了凝血酶生成，并与较低的出血率相关。
Fitusiran在皮下给药后表现出剂量比例药代动力学，峰浓度(Cmax)在2.9-3.8小时(Tmax)达到，半衰期约为5.6-8.0小时，取决于剂量。该药物表现出高蛋白结合率（约96.6%）和大的分布容积（稳态时为431-570 L），每月给药后无蓄积。Fitusiran被内切酶和外切酶代谢为逐渐缩短的寡核苷酸，不是CYP450酶或转运蛋白的底物。约15%的50 mg剂量以原形从尿液中排泄，表观清除率范围为42-51 L/h。
Qfitlia通过皮下注射给药。最常报告的不良反应（发生率>10%）包括病毒感染、鼻咽炎和细菌感染。该药物由Genzyme公司开发，并于2025年3月28日获得FDA批准。
2.2 Donidalorsen (Dawnzera™)
Donidalorsen是一种以钠盐形式配制的ASO，由20个核苷酸序列组成。每个末端的五个核苷酸含有2'-O-甲氧基乙基修饰的核糖单元，而中央十个核苷酸是DNA单体。核苷酸主要通过硫代磷酸酯连接，其余连接为磷酸二酯键。选定的胞嘧啶残基将5-甲基胞嘧啶作为碱基。ASO在5'末端与GalNAc树状大分子偶联，促进肝细胞的靶向摄取。
Donidalorsen是首个靶向前激肽释放酶的ASO，获批用于预防12岁及以上成人和儿童遗传性血管性水肿(HAE)患者的HAE发作。
HAE是一种罕见的遗传性疾病，其特征是影响多个器官的反复发作、可能危及生命的组织肿胀。它通常在儿童期出现，由SERPING1基因突变引起，导致C1酯酶抑制剂(C1-INH)缺乏或功能异常。C1-INH的丧失导致血浆接触系统失调，血浆激肽释放酶和因子XII不受控制地激活，导致血管通透性增加和血管性水肿。在HAE中，血浆前激肽释放酶(PKK)过度产生。Donidalorsen靶向PKK mRNA，诱导RNase H1介导的降解，从而减少PKK蛋白合成，降低血管性水肿发作的风险。
在一项涉及12岁及以上HAE 1型或2型成人和儿童患者的3期临床研究中，每4周一次的Dawnzera 80 mg在第24周降低了血浆PKK浓度，与安慰剂组2%的增加相比，每4周给药一次的平均降低73%，每8周给药一次降低47%。
Donidalorsen皮下给药后，达到峰浓度的中位时间约为2小时。它主要分布到肝脏和肾皮质，表现出高血浆蛋白结合率(>98%)。终末消除半衰期约为1个月，初始分布半衰期约为5小时。ASO被核酸酶代谢，不是CYP底物，而连接子经历水解和氧化代谢。肾脏排泄极少，尿液中排泄的原形药物<1%。
Dawnzera通过皮下注射给药；最常见的不良事件包括注射部位反应、上呼吸道感染、尿路感染和腹部不适。该药物由Ionis制药公司开发，并于2025年8月21日获得FDA批准。
2.3 Plozasiran (Redemplo)
Plozasiran是一种siRNA，由两条互补链的钠盐组成，每条链长21个核苷酸。核糖单元经2'-氟或2'-O-甲氧基取代化学修饰以增强稳定性。引导链内的核苷酸通过标准磷酸二酯键连接，并在其5'末端偶联三叉GalNAc树状大分子以促进肝细胞靶向。互补链在两端含有硫代磷酸酯键以提高核酸酶抗性。
Plozasiran获批作为饮食管理的辅助手段，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成年患者的甘油三酯水平。
家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)是一种罕见的代谢疾病，由脂蛋白脂肪酶(LPL)基因突变引起，导致无法介导甘油三酯水解的功能失调酶。在生理条件下，LPL表达在血管内皮细胞的管腔表面，在餐后3-4小时内催化乳糜微粒和其他富含甘油三酯脂蛋白(TGRLs)中循环甘油三酯的脂解。功能性LPL活性的丧失导致乳糜微粒清除受损，即使在禁食期间也使其持续存在于循环中。这导致严重高甘油三酯血症，乳糜微粒在血液中积累，可能损害微血管血流并导致器官损伤，特别是胰腺和肝脏，或在皮肤和视网膜等外周组织中沉积。
在FCS中，载脂蛋白C-III (APOC3)通过抑制LPL介导和LPL非依赖性乳糜微粒清除而加重高甘油三酯血症。Plozasiran靶向编码APOC3的mRNA，触发其催化降解，从而抑制APOC3翻译和蛋白表达。APOC3水平的降低减轻了其对LPL活性的抑制作用，并增强LPL非依赖性肝清除富含甘油三酯脂蛋白的能力，从而整体改善疾病表现。
Plozasiran在10-100 mg剂量范围内皮下给药后，达到约68.5 ng/mL的峰血浆浓度(Cmax)，中位Tmax约为6小时。在25 mg重复皮下给药后，表观分布容积约为146 L，与主要在血浆和细胞外液中的分布一致，在抑制APOC3 mRNA表达前被肝细胞摄取。体外，plozasiran表现出中等血浆蛋白结合率（约78%）。该化合物主要被核酸酶代谢为较短的寡核苷酸片段，肾脏排泄约占给药剂量的16-19%。Plozasiran表现出3-4小时的终末血浆消除半衰期和33.8 L/h的平均表观系统清除率。
Redemplo通过皮下注射给药。在Redemplo治疗患者中观察到的最常见不良反应（发生率≥10%且比安慰剂至少高5%）包括高血糖、头痛、恶心和注射部位反应。
Redemplo由Arrowhead制药公司开发，并于2025年11月18日获得FDA批准。
3. 肽类
肽类在制药领域已建立了稳固的地位，2016年至2024年间共有34种获得FDA批准。它们涵盖了广泛的治疗应用，包括抗癌、抗菌和神经系统疾病，并且是抗体-药物偶联物(ADCs)和肽-药物偶联物(PDCs)等先进疗法的组成部分。肽类在心血管疾病方面也显示出显著的临床相关性，此前FDA批准的例子包括eptifibatide(Integrilin)、bivalirudin(Angiomax)、nesiritide(Natrecor)和icatibant(Firazyr)。2025年，这一趋势继续，FDA批准了elamipretide(Forzinity)用于改善Barth综合征（≥30 kg）成人和儿童患者的肌肉力量，以及含肽类有效载荷的抗体-药物偶联物telisotuzumab vedotin-tllv(Emrelis)，用于治疗先前治疗过的、局部晚期或转移性c-Met蛋白高表达的非鳞状非小细胞肺癌。
3.1 Elamipretide (Forzinity)
Elamipretide是一种合成四肽，包含一种非常规氨基酸残基，即(S)-2-氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸。
Elamipretide获批用于改善体重至少30 kg的Barth综合征成人和儿童患者的肌肉力量。它是一种新型线粒体靶向剂，通过选择性结合线粒体内膜中的心磷脂来增强线粒体能量产生，从而改善线粒体形态和功能。Elamipretide成为首个获批用于治疗Barth综合征的疾病特异性疗法，这是一种极为罕见的X连锁隐性遗传病。此外，elamipretide目前正处于治疗干性年龄相关性黄斑变性和线粒体肌病的3期临床开发阶段。
在elamipretide临床项目中，12名(12-35岁)经基因确诊的Barth综合征男性患者每日接受皮下elamipretide(40 mg)治疗。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照交叉设计，两个12周治疗期之间有4周洗脱期。10名患者完成了随机阶段并进入开放标签扩展，治疗持续时间长达168周（3名患者达192周）。
临床评估显示，elamipretide总体耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度。然而，Karaa及其同事的研究提供了I类证据，证明与安慰剂相比，elamipretide在24周时并未显著改善原发性线粒体肌病患者的6分钟步行测试(6MWT)表现或疲劳结局。此外，Allingham等人发现elamipretide在中度年龄相关性黄斑变性(AMD)和高风险玻璃膜疣(HRD)患者中总体安全且耐受性良好。探索性分析表明其对视觉功能有有益影响，特别是在低亮度条件下。
Elamipretide在每日皮下给药2-80 mg范围内表现出剂量比例暴露，蓄积极少。峰血浆浓度在0.5-1小时内达到，绝对生物利用度约为92%，大腿或腹部注射后暴露相当。该药物分布在整个体内水中，分布容积约为0.5 L/kg，血浆蛋白结合率低（约39%）。Elamipretide通过C端降解依次代谢为无活性的M1和M2代谢物，主要通过尿液排泄，在肾功能正常患者中48小时内几乎完全回收给药剂量。Elamipretide暴露(AUC)随肾功能恶化而增加，在轻度肾功能损害患者中（肌酐清除率60-89 mL/min）增加39%，中度损害（30-59 mL/min）增加75%，重度损害（<30 mL/min，未透析）增加125%。尽管暴露增加，但在所有程度的肾功能损害中每日给药均观察到极少蓄积。在重度肾功能损害患者中，无活性M1（三肽）和M2（二肽）代谢物的暴露大幅增加，分别高达280%和640%。基于估算肾小球滤过率(CKD-EPI)的药代动力学分析与这些发现一致，支持当前的剂量建议。相比之下，肝功能损害预计不会影响elamipretide药代动力学，因为在体外未观察到肝脏代谢。
该药物通过皮下注射给药，最常见的不良反应是注射部位反应，包括红斑、疼痛、硬结、瘙痒、瘀伤和荨麻疹。它由Stealth BioTherapeutics开发，并于2025年9月19日获得FDA批准。
3.2 Telisotuzumab Vedotin-Tllv (Emrelis)
Telisotuzumab vedotin-tllv (Emrelis)是一种靶向c-Met的抗体-药物偶联物(ADC)。Emrelis由靶向c-Met（肝细胞生长因子受体）的人源化免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)单克隆抗体组成，通过蛋白酶可切割的Val-Cit连接子与强效微管破坏剂单甲基auristatin E(MMAE)偶联。单克隆抗体组分在使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的哺乳动物表达系统中生产，而药物-连接子部分通过化学合成获得。每个抗体分子平均偶联约三个单甲基auristatin E(MMAE)分子。
Emrelis用于治疗先前治疗过的、局部晚期或转移性c-Met蛋白高表达的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。在与表达c-Met的肿瘤细胞结合后，telisotuzumab vedotin-tllv被内化，随后在细胞内切割并释放MMAE。释放的有效载荷破坏活跃分裂细胞中的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。Telisotuzumab vedotin-tllv在NSCLC异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性。
Emrelis的安全性基于LUMINOSITY研究中168名局部晚期或转移性EGFR野生型非鳞状NSCLC且c-Met过表达患者接受每2周1.9 mg/kg静脉注射的数据。中位年龄为64.5岁，70%为男性，大多数为白人(65%)或亚洲人(33%)。42%的患者暴露时间≥6个月，11%的患者>1年。35%的患者发生严重不良反应，最常见的是ILD/肺炎(5%)、肺炎(5%)、周围神经病变(3.6%)和胸腔积液(2.4%)，5%的患者报告了致命反应。30%的患者因不良事件永久停药，44%和28%的患者分别发生剂量中断和减量。
在1.2-3.3 mg/kg剂量范围内，ADC和未结合MMAE的血浆暴露均呈比例增加。ADC的峰浓度出现在静脉输注结束时，而未结合MMAE在给药后约5天达到中位最大浓度(Cmax)29 μg/mL(CV 43%)。ADC的AUC0–τ(0-14天)为2130 μg·h/mL(CV 55%)，未结合MMAE为405 ng·h/mL(CV 64%)，两种组分均观察到极少蓄积。Telisotuzumab vedotin-tllv的估算分布容积为3.4 L，MMAE在体外表现出68-82%的血浆蛋白结合率。ADC的消除半衰期约为3天，MMAE为4天，估算清除率分别为1.3 L/天和76 L/天。Telisotuzumab vedotin-tllv预计会分解为肽、氨基酸和未结合MMAE，而MMAE主要被CYP3A4代谢。基于年龄、性别、种族、体重、轻度至中度肾功能损害或轻度肝功能损害，未观察到具有临床意义的药代动力学差异。重度肾功能损害、终末期肾病或中度至重度肝功能损害的影响尚不明确。
该药物通过静脉注射给药。最常见的不良反应(≥20%)包括周围神经病变、疲劳、食欲下降和外周水肿。经常观察到的3级或4级实验室异常(≥2%)包括淋巴细胞计数、血红蛋白、磷、钠和钙水平下降，以及葡萄糖、丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶水平升高。Emrelis由美国伊利诺伊州北芝加哥的AbbVie Inc.开发，并于2025年5月14日获得FDA批准。
4. 结论
TIDES不仅作为传统疗法，还作为难以用传统方法治疗疾病的创新解决方案不断涌现。它们的多功能性和精确性使它们与小分子和生物制剂等已建立的治疗方式并列于一个卓越的类别中。目前有数百种基于肽的候选药物正在开发中，用于各种疾病和应用，包括治疗、诊断和诊疗用途。这些候选药物涵盖多种模式，如基于肽的抑制剂、肽-药物偶联物(PDCs)和其他新兴的基于肽的平台。2025年批准的五种基于TIDES的疗法进一步突显了它们日益增长的临床相关性，并强调了它们在开发复杂和未满足医疗需求的有效治疗中的扩展作用。
过去两个半世纪中24种寡核苷酸疗法的批准说明了这一药物类别从实验分子到临床验证疗法的成熟。除了扩展可治疗适应症的范围外，最近的批准突显了化学设计和递送平台（如GalNAc偶联和GalXC™）的创新如何实现精确靶向、提高效力和改善治疗效果。这些进展不仅展示了寡核苷酸在多种作用机制中的多功能性，还突显了它们解决先前未满足医疗需求的潜力。展望未来，递送策略和分子工程的持续改进可能会推动进一步的临床应用，使寡核苷酸疗法成为精准医学的核心组成部分。
Elamipretide和Emrelis的批准突显了靶向和机制驱动疗法在解决未满足医疗需求方面的日益增长的影响。Elamipretide代表了首个针对Barth综合征的疾病特异性治疗的里程碑，为受这种极为罕见的X连锁隐性疾病的患者提供了新的治疗选择。同样，Emrelis作为c-Met蛋白高表达的非鳞状NSCLC的首个也是唯一获批疗法，标志着肿瘤学领域的重大进展。其证明的临床疗效，结合强效细胞毒性有效载荷的靶向递送，通过实现有效肿瘤控制同时最小化脱靶毒性，凸显了精准医学的优势。这些批准共同例证了基于肽和ADC疗法的持续演变，扩展了罕见和复杂疾病的治疗格局。
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