2026年2月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）局长Martin Makary和生物制品评价与研究中心（CBER）即将离任的主任Vinay Prasad在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇文章，宣布FDA的新默认立场：要求所有药物审批仅需一个关键性试验，而非目前要求两个试验的默认标准。几天后，2026年2月23日，FDA在罕见病周期间发布了题为"使用合理机制框架开发针对具有已知生物学原因的特定遗传条件的个体化疗法的考虑因素"的指南草案（简称"合理机制指南"）。该合理机制指南展示了FDA加快罕见病药物开发进程的承诺。在此指南中，FDA正式确立了一个新框架，用于生成充分的安全性和有效性数据，以支持个体化治疗（特别是基因编辑和RNA疗法）的批准。
本文概述了这些相互关联的发展，并讨论了FDA的政策立场如何通过更快地将药物推向市场来使药物申办者受益、药物开发过程中申办者需要考虑的关键因素，以及新政策生效后申办者的下一步行动。
关键要点：
- 由于FDA保留了要求进行多于一个试验的权利，申办者应尽早与FDA讨论单一试验是否适用于其药物审批。
- 审批标准保持不变——申办者仍需提供"充分证据"证明药物的有效性，并应相应谨慎设计单一试验。
- 目前尚不清楚FDA是否会更加重视确证性证据。
- FDA政策出台的时机，加上该机构收集强有力数据的上市后计划，表明申办者可能承担更大的上市后义务。对于合理机制指南涵盖的药物尤其如此，因为这些药物在获批时可能安全数据有限。
- 应提前规划，确定数据来源、生物标志物、临床结果和观察方案，以便在参与者数量可能有限的试验中收集安全性和有效性数据。
- 对于合理机制指南涵盖的药物，化学、生产和控制（CMC）开发必须与临床开发同步进行。
单一关键性试验作为所有药物审批的新默认标准
Makary和Prasad在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇新文章，宣布FDA的新默认标准：要求仅需一个设计完善且控制良好的研究，加上确证性证据，即可批准新药产品，而非之前要求两个试验的旧默认标准。这一新标准并非完全出乎意料：自1997年以来，FDA在法律上有权基于一个设计完善且控制良好的研究（而非两个）批准药物；肿瘤学和罕见病领域的新药经常基于单一试验获得批准；加速审批通道同样只需一个试验即可获得初步批准；自2020年以来，大多数新分子实体的批准都依赖于单一关键性试验；到2024年，这一比例达到66%的峰值。不同之处在于，FDA正在消除它认为"在心理上束缚个人和机构"的双试验"教条"，这种教条阻碍了创新。通过默认采用一个临床试验，FDA期望促进创新，"降低申办者成本并将药物更快推向市场"。
在放弃双试验标准时，作者批评了历史上对两个临床试验的依赖，并指出现代发展提供了获取可信因果证据的更好方法。尽管FDA最初实施双试验标准是为了防止获得假阳性结果的可能性，但对作用机制和其他生物学推断的更好理解可以提供替代性的可信有效性证据。
值得注意的是，作者坚持认为FDA并未放松药物审批标准，这意味着药物申办者仍需根据《食品药品化妆品法案》（FDCA）第505(d)条及其相应法规的要求，提供"充分证据"证明有效性。FDA甚至认为，将默认从两个试验改为一个可能会增加监管审查，因为将更加关注这一个试验。这一说法充其量只是推测性的，但药物申办者仍应确保其单一临床试验设计稳健，并且如果希望依赖单一试验，应从一开始就与FDA进行咨询。
最后，作者解释说，在特殊情况下仍可能需要两个试验，包括"如果干预具有模糊、多能或非特异性的作用机制；如果它影响不稳定的、短期的或替代性结果；或者如果试验存在某些潜在限制或缺陷。"作者澄清说，FDA保留根据FDA对研究设计所有方面的审查（特别关注对照、终点、效应大小和统计方案）要求进行额外研究的权利。
合理机制指南
合理机制指南确定了申办者可以在某些罕见病中生成充分有效性证据的替代方法，而在这些疾病中进行大规模临床试验可能是不可行的。具体而言，它仅适用于具有特征明确、可识别的分子或细胞异常的疾病，以及针对基础异常、其近端致病通路或具有明确机制原理的特征明确的下游或补偿机制的治疗产品。该产品必须基于疾病特征明确的自然史来靶向异常。该产品必须成功地对靶点进行药物干预、编辑或两者兼有，并且申办者必须证明临床结果或疾病进程有所改善。尽管该指南主要关注基因编辑和RNA疗法，但其框架适用于其他类型的个体化疗法，即"靶向作为疾病根本原因的特定病理生理异常"的疗法。
该指南并未建立新的监管通道或改变FDA当前要求"充分证据"证明有效性的市场批准标准。相反，它解决了通过现有通道获得批准所需的证据。对于该指南涵盖的疾病和疗法，充分有效性证据受到疾病临床背景、未满足的医疗需求水平以及在临床试验中招募患者的挑战等因素的影响。与FDA的新默认政策一致，充分证据可以通过一个设计完善且控制良好的试验加上确证性证据来确立。由于此背景下的临床研究将包括较小的样本量，研究结果必须稳健，以排除任何偶然发现。确证性证据可以从临床或非临床数据生成，可能包括机制或药效学数据、靶点参与确认、生物标志物和临床结果的暴露-反应关系等。
除了仅要求一个试验外，FDA可能为试验设计提供额外的灵活性，并放宽其他标准以生成充分的有效性证据。例如，"对于那些未经治疗状态下的疾病自然史可以合理描述的患者，有可能将评估患者治疗后与基线相比变化的外部对照临床研究作为支持批准/许可所需的充分且控制良好的临床研究。"
下一步行动
尽管Makary和Prasad已宣布FDA的新默认标准，要求所有新药产品批准仅需一个设计完善且控制良好的研究，加上确证性证据，但FDA在发布该政策时并未附带任何指南文件。因此，申办者在修改其临床项目以响应此变化之前应谨慎行事，因为《新英格兰医学杂志》文章中未反映的未来发展可能会进一步澄清或改变FDA的期望。在等待额外指南的同时，申办者在实施任何项目变更之前，应尽早与FDA讨论试验设计、终点、对照物和其他关键试验要素，这是谨慎的做法。
对于个体化疗法，FDA在合理机制框架下提供的额外灵活性可以使申办者加快其药物开发过程。值得注意的是，合理机制指南是一份草案指南，FDA正在接受申办者和其他相关方的评论，截止日期为2026年4月27日。尽管该指南尚未最终确定，但FDA很可能已经在机构内部启动了与草案指南建议一致的变更。这意味着申办者应尽早与FDA讨论其临床项目是否符合合理机制框架，并确定有效性数据和安全性数据的来源、确证性证据的类型、上市后承诺以及其他考虑因素。
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