美国食品药品监督管理局(FDA)的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)投票认为，新型药物camizestrant联合CDK4/6抑制剂在激素受体阳性(HR+)/HER2阴性晚期乳腺癌患者中检测到ESR1突变时的获益-风险评估不利。1
投票反对者最根本的顾虑在于SERENA-6试验(NCT04964934)可能设定一个不利的先例。虽然该试验在无进展生存期(PFS)方面显示出显著获益，但研究可能不足以评估总体生存期(OS)。
"我认为改变当前治疗范式的数据还不够充分，"投反对票的ODAC成员Stanley Lipkowitz医生表示。"PFS确实有所改善，但没有OS获益。如果有OS获益，我肯定会投赞成票。"
"这里的标准应该定得很高，因为这从根本上改变了我们的工作方式。我同意FDA的担忧，即未来所有试验都可能完全效仿这种做法，而没有证据表明这样做能够改善患者结局，"Lipkowitz补充道。
投票问题： 基于SERENA-6试验结果，在接受CDK4/6抑制剂加芳香酶抑制剂治疗期间检测到ESR1突变的HR+HER2-晚期乳腺癌患者中，camizestrant联合CDK4/6抑制剂的获益-风险评估是否有利？
Camizestrant的科学原理
拟议的适应症是将camizestrant与CDK4/6抑制剂联合用于在一线治疗期间出现ESR1突变且影像学进展前的HR+/HER2阴性晚期乳腺癌患者。1
ESR1基因突变是芳香酶抑制剂(AIs)耐药的特定标志物。这些突变导致雌激素受体以雌激素非依赖方式持续激活，使AIs失效。ESR1突变在晚期乳腺癌初诊时约见于4%的患者，但在一线AI和CDK4/6抑制剂治疗结束后，这一比例上升至约40%。通过在肿瘤发展出更大遗传多样性和异质性之前早期干预耐药性，使用口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)camizestrant可以延长基于内分泌的治疗时间，延缓化疗需求。
SERENA-6试验背景
支持camizestrant的主要证据来自3期SERENA-6试验，该试验评估了一种"早期转换"策略：通过循环肿瘤DNA(ctDNA)在分子水平上首次检测到ESR1突变时，将内分泌治疗从AI转换为camizestrant，而非等待影像学进展。
研究设计
SERENA-6是一项随机、双盲、安慰剂对照、两步3期试验。
- 步骤1(监测期)：接受一线AI加CDK4/6抑制剂≥6个月的患者每2-3个月使用Guardant360® CDx检测进行ctDNA检测。
- 步骤2(随机化期)：315名检测到ESR1突变且无影像学进展的患者按1:1随机分配至：
- 每日Camizestrant 75 mg联合继续CDK4/6抑制剂加AI安慰剂。
- 继续AI联合继续CDK4/6抑制剂加camizestrant安慰剂。
试验结果
在2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表的数据表明，该试验达到了主要终点PFS。转换为camizestrant的患者中位PFS为16.0个月，而继续接受AI的患者为9.2个月(HR 0.44; P<.00001)。2
FDA的观点
FDA对这些结果的临床意义表达了重大保留意见。1 主要顾虑包括：缺乏证据表明在ESR1突变检测到时转换治疗优于在影像学进展时转换，PFS起点非标准，以及OS数据不成熟。这种非传统研究设计也引发了质疑。
"...SERENA-6试验中评估的治疗范式是实验性的，不代表HR+转移性乳腺癌患者的标准治疗，"FDA新药办公室肿瘤疾病办公室肿瘤学1科临床团队负责人Mirat Shah医生表示。
"SERENA-6试验最大的顾虑是，批准药物camizestrant将意味着支持一种尚未建立临床获益的治疗范式。尚不清楚在检测到ESR1突变时而非等到影像学进展再开始新治疗，是否能改善患者的长期结局，如OS，"Shah补充道。
心脏安全性
Camizestrant与独特毒性相关，特别是视觉障碍(闪光幻觉)和心脏毒性(心动过缓和QT间期延长)。在一期试验中，当camizestrant与ribociclib(Kisqali)联合使用时，曾发生一例非致命性尖端扭转型室性心动过速。1
尽管FDA授予了快速通道资格和突破性治疗认定，但这些并不构成最终的有利获益-风险评估。
阿斯利康的观点
尽管申请人陈述承认SERENA-6的设计挑战了当前临床试验方法，但他们坚持camizestrant的获益，主要是在允许患者更长时间耐受良好的内分泌治疗、延缓症状进展和生活质量恶化方面。
安全性分析
阿斯利康camizestrant全球安全负责人Andrew Walding理学硕士(MSc)进行了安全性陈述，特别关注了FDA对心脏毒性的担忧。
"数据显示camizestrant与ribociclib的组合安全且耐受良好。单药camizestrant在所有临床相关剂量下均无临床显著的QT间期延长，这包括在与ribociclib联合使用时观察到的camizestrant暴露，"Walding解释道。
在SERENA-1(NCT03616587)中进行了一项QT研究，患者使用24小时HOLTER监测器进行监测，每位患者生成超过80,000个数据点。该研究按照国际指南和FDA合著的白皮书进行。根据Walding的说法，该研究未发现任何临床显著的QT效应，与FDA的陈述相反。
"camizestrant介导的心动过缓和ribociclib介导的QT间期延长的机制是不同的，"Walding解释道。关于SERENA-1中一名使用camizestrant和600 mg ribociclib出现4级QT间期延长的患者，Walding表示："该病例受到合并用药和电解质异常的严重干扰。关键的是，当患者QTcF超过550毫秒时，ribociclib并未中断，这与ribociclib的使用说明不符。"
Camizestrant的监管历史
2022年5月： 基于1期试验结果授予快速通道资格。
2025年5月： SERENA-6试验中期积极结果后授予突破性治疗认定。
FDA提醒： 在整个过程中，FDA一直提醒申请方，影像学进展前转换治疗需要正当理由，因为患者可能正在从当前有效治疗中获益。
临床视角
埃默里大学医学肿瘤学部门主任Kevin Kalinsky医生在申请人陈述期间提供了临床视角。
"自从我接受培训以来，患者一直希望有一个可操作的血液标志物，告知治疗是否有效。有了ESR1突变，我们终于有了这样一个标志物，而camizestrant提供了一种有效靶向治疗的方法，"Kalinsky说。"在我看来，SERENA-6提供了新的生物标志物驱动方法，提供了积极的获益-风险比。它延长了一线内分泌治疗和CDK4/6抑制的临床获益，延缓了病情恶化和生活质量下降，并最大化患者接受良好耐受治疗的时间，延迟了化疗或抗体-药物偶联物的需要。该方法在临床上易于使用，使患者能够在症状和疾病进展恶化前调整治疗。"
ODAC讨论
在会议讨论环节，ODAC讨论了SERENA-6中评估的终点选择、理想试验设计以及如何在现实世界中实施这种治疗范式。委员会成员意见不一，许多对研究设计表示怀疑。
"我认为尚未证明在突变出现时进行治疗是否比等待影像学进展能获得更多获益，"ODAC成员、梅奥诊所的Karla Ballman博士说。"目前这还不能作为预测性生物标志物。我们知道它是预后性的，我们知道患者预后更差，但我们不知道如果治疗这个特定生物标志物，是否能获得比不治疗更好的获益。"
"作为一名乳腺肿瘤学家，这让我很犹豫，"纽约大学Langone Health的ODAC代理主席、乳腺医学肿瘤学家Neil Vasan医生/博士说。"我不确定理想的试验设计应该是什么，因为我想有一种理论上的理想试验，但这也会引入挑战，使[结果]...难以解释[以后]。"
Makary领导下的FDA中ODAC会议
本次ODAC会议是2026年的首次会议。自FDA专员Marty Makary医生(MD, MPH)于2025年4月就职以来，每年召开的咨询委员会会议有所减少。2024年ODAC召开了6次会议，而2025年仅召开2次。3 虽然FDA不需要与ODAC一致投票，但通常会采纳其建议。
参考文献
- 2026年4月30日肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议。美国FDA。访问日期：2026年4月30日。
- Turner N, Mayer E, Park YH, 等。Camizestrant + CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)用于治疗一线(1L)内分泌治疗(ET)期间出现的ESR1突变及在疾病进展前的HR+/HER2–晚期乳腺癌(ABC)患者：基于ctDNA指导的3期双盲SERENA-6试验。J Clin Oncol. 2025;43(suppl 17):LBA4. doi:10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA4
- 肿瘤药物咨询委员会。美国FDA。访问日期：2026年4月30日。
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