细胞和基因疗法(CGTs)长期以来因其在治疗复杂难治疾病方面的潜力而备受瞩目，多种此类药物提供了以往难以实现的长期疾病改善效果。
然而，随着这些疗法在医疗领域的广泛应用，安全性问题日益凸显。肝毒性和免疫原性等问题在某些情况下削弱了人们对这一疗法的热情。
一个突出的例子是赛雷帕(Sarepta) Therapeutics公司开发的用于杜氏肌营养不良症(DMD)的腺相关病毒(AAV)载体疗法Elevidys(delandistrogene moxeparvovec)。该疗法因与肝毒性相关的两例患者死亡而受到美国食品药品监督管理局(FDA)的审查。
包括辉瑞(Pfizer)、Intellia、Rocket和Capsida等公司进行的基因治疗研究中出现的类似安全信号，包括患者死亡事件，促使该领域部分研究人员重新评估递送策略。
作为回应，一些开发者 increasingly 探索非病毒方法。一些人认为这些替代方案在某些情况下可能提供潜在的安全性优势，而另一些人则指出它们能够降低基因治疗制造的成本和复杂性。
尽管如此，接受《医药技术》采访的专家表示，非病毒方法可能代表基因治疗的未来方向，但大多数人认为在短期内它们不太可能取代基于病毒载体的方法。
非病毒疗法的兴起
随着基因疗法成为主流治疗方式，企业必须找到确保其药物有效、安全，同时具备可扩展性和商业可持续性的方法。
伦敦大学学院(UCL)研究非病毒基因疗法潜力的行业资助博士生塔马斯·劳弗(Tamas Laufer)表示，非病毒递送方法可能有助于解决这些问题，因为它们很可能更容易规模化生产。
劳弗也乐观地认为，非病毒方法可能能够克服与病毒替代方案相关的基因毒性和免疫原性问题——尽管他警告说，由于这些方法总体上仍处于起步阶段，现在断言这一点还为时过早。
劳弗表示，非病毒系统在有效载荷大小方面也更加灵活，这在设计用于纠正使用病毒载体难以甚至不可能递送的大基因的疗法时可能具有优势。
劳弗并非唯一转向这种方法的人。LanceBio Ventures合伙人伊利亚·亚斯尼(Ilya Yasny)也看到了非病毒递送的强劲潜力——主要是因为它可能有助于克服与病毒载体相关的不可预测性和制造复杂性。
巴黎基因治疗生物科技公司PulseSight的首席执行官朱迪思·格雷西耶(Judith Greciet)表示，要使非病毒基因疗法取得成功，精确定位必须是一个关键焦点，而合同开发和制造组织(CDMO)Aldevron的首席科学官文卡塔·因杜尔蒂(Venkata Indurthi)则认为，进一步的临床证明是释放其市场潜力的关键。
数据显示，越来越多的制药和生物科技公司现在专注于非病毒方法，尽管这些努力大多仍处于早期阶段。
脂质纳米颗粒吸引投资者关注
脂质纳米颗粒(LNP)的故事始于20世纪，当时不列颠哥伦比亚大学的科学家皮特·库利斯(Pieter Cullis)、迈克尔·霍普(Michael Hope)和托马斯·马登(Thomas Madden)与一群科学家共同发明了这种递送方法。与细胞膜类似，LNP可以在核酸周围形成保护层，允许将mRNA或DNA等遗传载荷直接递送到靶细胞。
虽然LNP已经使用了一段时间，但在新冠疫情期间，当Moderna和辉瑞等公司使用它们将mRNA封装在SPIKEVAX和Comirnaty等疫苗中时，LNP声名鹊起。随着开发者继续探索这种递送方法的潜力，亚斯尼预测LNP将继续普及。
亚斯尼评论道："LNP具有巨大潜力，但仍在起步阶段。能够有效地将目标器官分布到肝脏以外的复杂病毒样颗粒也可能成为游戏规则改变者。"
因杜尔蒂表达了类似的观点，解释说LNP比病毒载体"更具可调性和可控性"，但它们相对于传统病毒方法的使用将取决于疗法试图治疗的疾病。
劳弗还指出，LNP未来可能用于体内环境——可能将其应用扩展到这一不断增长的领域。
虽然目前还没有获批的基于LNP的传统基因疗法，但Alnylam Pharmaceuticals公司的Onpattro(patisiran)在2018年成为首个通过LNP递送的获批沉默干扰RNA(siRNA)。
根据GlobalData制药情报中心的数据，目前处于早期开发阶段的大多数非病毒基因疗法都采用基于LNP的递送机制。
研究者关注"睡美人"转座子系统
随着劳弗深入研究非病毒递送方法，他对"睡美人"(Sleeping Beauty)转座子方法产生了特别的兴趣，他认为这种方法可能有助于解决基因治疗开发中最紧迫的挑战之一：高昂的制造成本。
该方法结合了一个质粒或微型环，其中包含转座子蛋白和目标基因，以及编码转座酶的mRNA。这些元素共同通过"剪切-粘贴"方法发挥作用——允许在体外环境中将遗传物质稳定整合到受体的基因组中。
劳弗补充说，除了可能降低制造成本外，CRISPR-Cas9或基于转座子的系统等精确基因编辑技术可用于递送或整合更大的遗传序列。然而，他警告说，随着序列变大，递送效率和表达可能会有所降低。
在因杜尔蒂看来，"睡美人"系统已显示出前景，但在动物模型中表现更为明显。不过，他认为它们为需要持久表达的疾病提供了一种替代方案。
电转染技术引起关注
基因治疗领域中另一种日益普遍的非病毒递送方法是电转染，它使用电脉冲暂时打开靶细胞膜以递送遗传载荷。研究人员正在体内和体外环境中探索这种方法。
早在2023年，Vertex和CRISPR Therapeutics就因获得首创的CRISPR镰状细胞病疗法Casgevy(exagamglogene autotemcel)的批准而登上头条，该疗法是使用电穿孔制造的。
PulseSight公司也在押注这项技术，该公司目前计划在2026年夏季将其电转染的地理萎缩(GA)基因疗法PST-611推进到II期临床试验。
格雷西耶表示，通过直接将DNA质粒注射到患者的睫状肌中，这种方法通过完全消除化学或病毒递送系统的限制来克服这些限制。《Nanoscale》上发表的一篇综述也称赞这种方法是规避脱靶风险的一种方式。
尽管兴趣日益增长，亚斯尼对电穿孔持怀疑态度，因为他对能够保证将器官靶向分布的静脉内方法更有信心。
病毒载体仍将长期存在
尽管早期对基于病毒载体的基因疗法存在安全担忧，但劳弗和因杜尔蒂指出，非病毒方法可能会与其病毒对应物共存，而不是取代它们。
格雷西耶也持类似观点，指出鉴于它们在特定疾病和患者群体中的不同优势，两种方法都可能在市场中保持独特的角色。
因杜尔蒂补充说，病毒基因疗法引发的免疫原性并不总是与病毒载体相关，因为这种影响可能是由核酸本身引起的。这意味着，如果与遗传载荷相关，非病毒系统将无法克服这一挑战。
展望未来，亚斯尼和因杜尔蒂认为非病毒系统可能代表基因治疗的"未来"，但他们强调，在这种潜力完全实现之前，还需要进一步的开发。
《医药技术》的细胞与基因治疗报道由Cytiva提供支持。
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