引言
再灌注治疗对于急性冠状动脉闭塞（ACO）的管理至关重要。然而，在当代临床实践中，这一策略主要限于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，这一范式由30多年前发表的纤维蛋白溶解治疗试验者（FTT）协作研究结果所塑造。溶栓治疗与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）一起，在急性冠状动脉综合征（ACS）的管理中继续发挥重要作用，特别是在PCI获取受限的地区。在发展中国家，溶栓治疗通常是可及性最高的再灌注策略。一项包括拉丁美洲在内的发展中国家ACS管理多国调查显示，在STEMI患者中，39%未接受任何再灌注治疗，而在接受治疗的患者中，PCI和溶栓治疗的使用比例相似。ST段抬高（STE）是ACO的不完美替代标志，相当一部分ACO患者不表现为STE。因此，部分非STE患者存在ACO，可能从纤维蛋白溶解治疗中获益。然而，当前治疗范式在指导再灌注策略时并未明确考虑冠状动脉阻塞程度。如今，溶栓治疗对STEMI是各大指南中的一类适应症。对于无STE的患者，这种治疗通常为III类推荐，值得注意的例外是提示侧壁（以前称为"后壁"）心肌梗死的右胸前导联ST段压低（STD）或伴随aVR导联STE的弥漫性STD。欧洲心脏病学会指南提到de Winter、Aslanger和Wellens等心电图模式作为可能ACO的标志，但对在这些情况下是否应考虑溶栓治疗仍含糊其辞。
一项纳入所有超过1000名患者的溶栓试验的荟萃分析表明，那些研究中描述为"其他异常"的无STE情况，与溶栓治疗后死亡率的统计学显著降低无关。这一发现强化了STE作为ACO替代标志和溶栓治疗获益预测指标的使用，最终塑造了现代治疗范式，即使对机械性冠状动脉干预也是如此。近年来，这一范式已被重新审视。例如，一项荟萃分析表明，超过一半的ACO患者（因此预期会从溶栓治疗中获益）不显示STE。因此，STE并非ACO的可靠标志。
我们的目标不是比较溶栓治疗与直接PCI或评估这些策略之间的竞争。我们重新评估了非STE表现中溶栓治疗对短期全因死亡率的影响，明确将孤立ST段压低（STD）与其他非STE模式分开。我们的目标是确定"非STE无获益"的结论是否真正成立——或者是否存在实质性证据缺口。
方法
研究目标和结局定义
本系统评价和荟萃分析的目标是评估溶栓治疗对ACS患者死亡率的影响。我们旨在重新审视在急性心肌梗死背景下测试溶栓治疗的随机对照试验的证据，无论心电图表现如何。我们在三个预先定义的分层中分析结局：(1) 无STE（排除孤立STD的非STE），由试验中标记为"正常心电图"和"其他异常"的类别构成；(2) 孤立STD，由各试验报告；(3) STE（背景/参考）。
死亡率定义为各研究报告的随访期间全因死亡率，包括可用时的住院期间和出院后时间框架。
在主要分析中，我们进行了一项系统评价，纳入比较溶栓治疗与安慰剂或无溶栓治疗的研究。我们比较了STE、STD和无STE患者中的死亡率结局。
我们寻求按心电图亚组划分的主要出血和卒中/颅内出血；报告不一致，不允许进行荟萃分析。
方案注册
本系统评价和荟萃分析的方案已注册在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）。注册号为CRD42024573681。本研究未获得任何资金支持，且作者均无利益冲突。本综述的所有数据可根据要求从作者处获取。
纳入标准
我们纳入了在症状发作后24小时内测试ACS中溶栓治疗的任何随机临床试验。符合条件的研究是那些比较溶栓治疗（使用任何溶栓药物）与安慰剂或常规治疗（包括肝素）的研究。仅纳入STE患者的试验被纳入，无需亚组数据，因为整个人群符合STE标准。然而，对于同时纳入有和无STE患者的试验，纳入仅限于提供按心电图亚组（如STE存在、STD或STE缺失）明确报告的死亡率数据的试验，以确保可提取亚组数据进行分析。我们排除了以下研究：
- 比较不同溶栓药物相互之间而无非溶栓对照组的研究。
- 评估冠状动脉内溶栓策略的研究。
- 基于Q波存在选择患者的研究。
- 主要基于Q波而非与ACO相关的心电图模式进行亚组分析的研究。
此外，排除了病例报告、综述、荟萃分析和观察性研究。出版语言和年份不是排除标准。重要的是，ISIS-3被排除在主要的心电图定义荟萃分析之外，因为其"诊断不明"亚组未在一致的心电图标准下随机化，并受到研究者级别选择的影响。EMERAS未被纳入，因为死亡率未按心电图亚组报告。
我们遵循系统评价和荟萃分析的PRISMA指南。
信息来源和检索策略
我们检索了MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库。关键词和检索词包括"心肌梗死"、"STEMI"、"溶栓"、特定溶栓药物（如链激酶、尿激酶、替奈普酶、纤维蛋白溶解剂、组织型纤溶酶原激活剂）和"死亡率"。详细的检索字符串在在线补充材料1中提供。
选择和数据收集过程
两名研究人员（J.K.和H.C.）独立进行了标题和摘要的初步筛选。分歧由第三名研究人员（C.A.）解决。在随后的全文筛选阶段，两名研究人员（M.H.和JdA.）根据纳入标准选择文章。使用HubMeta软件辅助数据筛选。数据提取在Excel中进行，包括死亡率数据。当论文中未直接提供时，基于提供的数据计算相对风险。
数据分析
我们使用随机效应模型进行荟萃分析，以考虑研究间的潜在异质性。我们使用随机效应模型合并死亡率结局的风险比（RRs），并计算95%置信区间（CI）以估计总体效应大小。使用I²统计量量化研究间的异质性，高于50%的值表示中到高度异质性。还计算了tau²作为研究间方差的度量。为评估发表偏倚的存在，我们生成了漏斗图并应用了正式的统计检验。还计算了Egger检验和Begg检验。
我们的主要分析是在无STE（排除孤立STD的非STE）情况下的合并效应。STE和孤立STD分层仅用于背景总结。
偏倚风险和证据确定性
使用RoB 2工具评估纳入研究的偏倚风险。
结果
我们的初始检索得到11,294条记录，去重后剩余7,282条。从这些记录中，95项研究被选中进行全文筛选。应用纳入和排除标准后，九项研究被认为符合最终分析条件。这些研究总共纳入40,226名患者，女性比例从14.37%到27.6%不等，尽管一些研究未报告此信息。概述选择过程的流程图见图1。纳入研究的特征见表1。使用RoB 2工具评估偏倚风险，结果总结在图2中。
对于主要结局死亡率，各组的汇总统计见图3。定义为"无STE"的组包括原始试验中描述为"无STE"、"其他异常"或"正常心电图"的患者，而"存在STD"组包括报告有ST段压低的患者。使用Egger检验（p=0.9875）和Begg检验（p=0.729）进行的发表偏倚检验未显示不对称性。
在无STE组中（3,847名接受溶栓治疗的患者和3,857名对照），与安慰剂相比，溶栓治疗与死亡率显著降低20.1%相关，合并RR为0.799（95% CI 0.668至0.956）。溶栓组死亡率为5.2%，对照组为6.6%。在此亚组中未检测到异质性（I² = 0%）。
在存在STD组中（795名接受溶栓治疗的患者和793名对照），溶栓治疗未显示死亡率的显著降低。合并RR为1.074（95% CI 0.874至1.320）。溶栓组死亡率为19.3%（153/795），对照组为17.9%。未检测到异质性（I² = 0%）。
在STE存在患者中（13,656名接受溶栓治疗和13,576名对照），溶栓治疗与死亡率的统计学显著降低相关，合并RR为0.762（95% CI 0.672至0.865）。溶栓组死亡率为9.4%，对照组为12.3%。异质性中等（I² = 50%）。
STE存在和缺失组之间的比较未显示治疗效应的统计学显著差异（p=0.6708），表明溶栓治疗的死亡率获益在两个亚组中一致。
作为探索性、非预先规定的分析，我们将无STE和孤立STD患者合并为单一的非STE组。当纳入所有试验时，汇总估计为中性（RR=1.01；95% CI 0.80至1.26），异质性I² = 66%，主要由ISIS-3队列驱动。在排除ISIS-3的逐一剔除分析中，异质性降至0%，点估计倾向于溶栓治疗但仍不显著（RR 0.89；95% CI 0.78至1.03）。
讨论
FTT研究的重要性不容低估。它是STEMI/非STEMI二分法的起源，是将再灌注治疗特别是溶栓治疗（鉴于其风险）限制在具有STE患者的奠基性研究。在我们的研究中，溶栓治疗降低了排除孤立STD的非STE表现患者的短期死亡率，而在孤立STD中未观察到获益。当在探索性分析中将STD与其他非STE模式合并时，效应减弱至中性，异质性增加，主要归因于ISIS-3。这种模式表明该问题尚未解决；相反，我们的研究揭示了为当前实践提供信息的基础数据中的证据缺口。
鉴于我们的发现与FTT荟萃分析报告之间的差异，将我们的结果与FTT进行比较至关重要，因为FTT仍是该主题被引用最多的荟萃分析。我们将探讨可能解释这些差异的关键方法学差异和数据处理实践。
FTT将亚组分为"束支传导阻滞"、"各壁ST段抬高"、"ST段压低（STD）"、"其他异常"和"正常心电图"。值得注意的是，没有明确的"无STE"类别。在我们的荟萃分析中，我们将"无STE"定义为跨试验中"其他异常"和"正常心电图"组的合并人群，只要事件提取可行。这种方法对于在两个数据集之间提供一致的比较点是必要的。为确保与FTT数据直接比较，我们将"无STE"亚组与FTT的"其他异常"和"正常心电图"类别合并，因为这些组代表了没有STE作为定义纳入标准的患者。在FTT中，在定义为"其他异常"的亚组中，纳入了7,951名患者，数量与我们相似，溶栓组事件率为5.2%，对照组为5.8%，在截断的35天随访结束时。当使用Fisher精确检验重新计算此差异时，p值为0.28，表明无统计学显著性。FTT中"正常心电图"亚组的结果，溶栓组包括995名患者，对照组990名，显示溶栓组死亡率为3.0%（30/995），对照组为2.3%（23/990）。
导致我们的发现与FTT荟萃分析报告之间差异的一个关键因素是纳入了ISIS-3试验，该试验约占FTT分析总样本的15%。ISIS-3试验被排除在我们最初的搜索之外，因为它没有比较溶栓治疗与安慰剂或标准护理，而是评估不同溶栓药物相互之间的疗效。然而，ISIS-3中约9,000名患者的子集，被描述为"诊断不明"（定义为症状发作后超过6小时或初始心电图无明确STE的患者），确实接受了溶栓治疗与开放标签安慰剂的评估。值得注意的是，这些亚组死亡率数据未在ISIS-3原始出版物中呈现，而是从FTT的表4图例中提取的。该亚组的纳入标准不一致，因为将患者分类为具有溶栓治疗"明确"与"诊断不明"指征的决定完全由治疗医生自行决定，引入了显著的选择偏倚风险。甚至在同一机构内患者分类的可变性进一步削弱了亚组数据的可靠性。
当无STE和孤立STD合并为单一的非STE组时，所有试验的合并效应为中性（RR 1.01；95% CI 0.80至1.26），异质性显著（I²=66%）。逐一剔除ISIS-3消除了异质性（I²=0%），并产生倾向于溶栓治疗的非显著点估计（RR 0.89；95% CI 0.78至1.03），凸显了ISIS-3的不成比例影响。纳入具有方法学局限性和不一致亚组定义的ISIS-3试验本身就足以改变我们荟萃分析的主要结论。由于它被纳入FTT，其不成比例的影响可能显著影响了结果并塑造了关于急性心肌梗死中溶栓治疗的历史建议，可能促成了对无明确STE患者中溶栓治疗益处的长期低估，进而也低估了包括PCI在内的任何再灌注治疗的益处。
同样，也被纳入FTT的EMERAS试验，因设计原因被排除在我们的荟萃分析之外，该设计纳入了有和无STE的患者，但未提供亚组特异性死亡率数据。
必须考虑的另一个重要因素是纳入无STE患者的试验中症状发作的时间。溶栓治疗的益处具有高度时间敏感性，特别是在ACO存在的情况下。允许纳入非STE模式患者的试验始终是那些也允许纳入症状持续时间更长患者的试验。例如，GISSI纳入了胸痛发作后12小时内的患者，ISIS-2允许纳入24小时内的患者，最值得注意的是，LATE试验专门纳入了症状发作后6至24小时的患者。唯一的例外是USIM试验，它纳入了症状发作后4小时内的患者；然而，它对分析的患者数量贡献最小。
无法对"无STE"亚组进行按治疗时间分层的亚分析，或计算纳入试验的中位延迟。但在ISIS-2和LATE中，约26%的患者在症状发作后12小时以上接受了溶栓治疗。在这些试验中，无STE患者可能比具有更明确STE的患者随机化和治疗更晚，进一步延迟干预。鉴于溶栓疗效已确立的时间依赖性，非STE组中这种延迟治疗可能削弱了观察到的益处，可能低估了非STE表现患者溶栓治疗的真实效应大小。
在我们的荟萃分析中，STD存在与溶栓治疗相关的显著生存获益无关。在795名接受溶栓治疗和793名对照患者中，合并RR为1.074（95% CI 0.874至1.320），溶栓组死亡率为19.3%，对照组为17.9%，未检测到异质性（I² = 0%）。在STD亚组中观察到的获益缺失特别值得注意，可能受心电图分类和研究设计的历史局限性影响。前导联V1-V4中的STD现在被公认为侧壁心肌梗死的标志，以前称为后壁心肌梗死。这种模式可能反映涉及回旋支或其他分支的ACO，这些情况可能从溶栓治疗中获益。然而，在我们分析和FTT中包含的历史试验中，这种模式的认识尚未确立。
因此，这种异质性分组可能稀释了真正ACO相关STD患者中溶栓治疗的潜在益处，因为这些高风险模式与非缺血性或较低风险STD模式混合。相反，为"无STE"分层做出贡献的试验可能纳入了心电图模棱两可但缺血的患者——一个可能包括ACO的混合。历史"STD"箱更广泛且噪声更大：真正的ACO可能与弥漫性或低风险STD模式（由于2型心肌梗死）混在一起。这种误分类会稀释STD分层中的任何溶栓效应。
在STE存在组中（13,656名接受溶栓治疗和13,576名对照患者），溶栓治疗也显示出统计学显著的死亡率降低，合并RR为0.762（95% CI 0.672至0.865），溶栓组事件率为9.4%，对照组为12.3%。该组中的异质性中等（I² = 50%）。当比较STE存在和缺失组时，未识别出治疗效应的显著差异（p=0.6708）。这一发现表明溶栓治疗在STE和非STE亚组中都提供了一致的死亡率获益，挑战了溶栓治疗仅对具有明确STE患者有效的传统解释。
最后，这些试验早于常规P2Y12抑制剂、低分子肝素、高强度他汀类药物和早期侵入性策略；绝对风险和净临床获益今天可能不同。2型MI的现代认识将进一步稀释任何潜在获益并增加出血风险。主要出血和卒中未按心电图亚组一致报告，无法进行荟萃分析，这是临床转化的关键限制。此外，伴随aVR中STE的弥漫性STD现在被认为仅在少数情况下是由于ACS。
综上所述，我们的发现表明存在实质性证据缺口：选定的非STE表型——排除孤立的、广泛定义的STD——可以从溶栓治疗中获得死亡率获益，但历史数据过于异质和时代特定，无法关闭这个问题。因为心电图定义、辅助治疗和分诊路径已经演变——并且因为人工智能支持的心电图表型现在可以富集ACO——指南应将此视为持续存在的证据缺口。尽管有针对非STE表型的当代随机试验，具有预先设定的心电图标准，声称证明再灌注无获益，但在所有这些阴性试验中，排除了持续疼痛的患者，或干预不迅速，或两者兼而有之。干预更迅速的试验显示获益。需要开展研究具有ACO心电图表现、持续症状和快速时间窗口患者的试验，并进行严格的出血/卒中裁决。
局限性
本荟萃分析的主要局限性之一是纳入研究间观察到的异质性，特别是在STE组中。这种异质性可归因于几个因素，包括症状发作后纳入的时间框架差异。一些试验纳入了6小时内就诊的患者，而其他试验将纳入窗口延长至24小时，这可能影响了结果，因为溶栓疗效具有时间敏感性。此外，跨试验使用的溶栓药物的差异也是一个因素。STE组中的异质性也反映了我们纳入了比FTT更小的试验，FTT将其分析限制在纳入至少1,000名患者的研究。然而，STE患者中溶栓治疗的获益（异质性最显著的组）已经得到充分确立，不是我们荟萃分析的主要焦点。
重要的是，STE和STD均无标准化定义。纳入的试验均未指定如何测量STE，是在J点测量，还是在J点后延迟40毫秒、60毫秒或80毫秒测量。此外，尚不清楚测量是相对于PQ交界点（QRS起始）还是TP段（P波起始）进行的。测量方法缺乏一致性引入了潜在变异性，限制了跨试验结果的可比性。当时有许多相互竞争的测量建议，我们知道测量方法对STEMI的心电图诊断有深远影响。此外，关键历史试验中缺乏原始心电图裁决材料。例如，在ISIS-2中，随机化和数据采集通过电话进行；源心电图和专家注释未保留。这不仅是我们分析的局限性，也是为指南提供信息的整个证据基础的局限性。
我们未特别测试溶栓治疗时间对结局的影响。然而，鉴于溶栓在心肌梗死期间越早给药越有效的既定原则，这一局限性不太可能改变我们研究的结论。为"无STE"组贡献患者的试验，即LATE、GISSI和ISIS-2，正是那些纳入症状持续时间较长患者（最长24小时）的试验。如果进行了更早的治疗，预期影响可能是死亡率进一步降低，而不是获益减少，从而进一步强化该亚组中观察到的积极效应。
重要的是，这些试验早于常规双联抗血小板治疗、低分子肝素、高强度他汀类药物、桡动脉通路和早期侵入性路径；绝对风险和与溶栓治疗的权衡今天可能不同。
最后，存在时间偏倚。由于大多数纳入试验是在30多年前进行的，研究结果的外部有效性很可能受到自原始研究发表以来临床实践变化、心电图解释进展和再灌注策略改进的限制。然而，正是由于非STE ACS中的溶栓治疗被视为已解决的问题，导致缺乏更直接解决此问题的当代试验，才存在这种偏倚。
结论
在历史随机试验中，溶栓治疗降低了排除孤立ST段压低的非ST段抬高表现患者的短期全因死亡率，而孤立ST段压低未获益。关键的是，明显的非ST段抬高信号对纳入方法学有问题的数据（如ISIS-3"诊断不明"）敏感，并源于具有异质性心电图定义、延迟治疗窗口和前DAPT/LMWH护理的研究。通过展示这些脆弱性，我们的研究揭示了当前非ST段抬高患者溶栓治疗禁忌症基础中的实质性证据缺口。现在需要开展现代、充分把握的随机试验——使用预先设定的心电图表型、快速治疗窗口和严格的出血和卒中裁决——来解决这个问题。
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