一项大型全球性试验表明，在首次心脏病发作或中风之前早期开始使用Evolocumab可降低心血管风险，并加强了在初级预防中积极降低LDL胆固醇的论据。
首次事件前的心血管风险上升
每三位成人中就有一位将面临心脏病，然而许多人从未经历过心脏病发作或中风。这引发了一个关键问题：更早、更深入地降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇是否能预防首次心血管危机？PCSK9抑制剂降低LDL水平的效果远优于他汀类药物，但大多数支持数据来自已有心血管疾病的患者。因此，研究人员探索了更早开始治疗是否能改善预后，减少侵入性手术需求，并减轻长期健康负担。
对公共卫生和卫生系统的更广泛影响
早期降脂不仅可能预防急性事件，还可能降低住院和重症监护入院率。临床医生、家庭和政策制定者越来越关注PCSK9抑制剂的早期使用是否能帮助患者保持健康，减少手术需求，并保持生活质量。未来研究必须进一步明确早期基于PCSK9干预的长期安全性、公平性和成本效益。
研究设计：随机、双盲、安慰剂对照试验
这项国际性、双盲、随机、安慰剂对照试验纳入了高心血管风险但无先前心肌梗死或中风的成年人。符合条件的参与者患有动脉粥样硬化或高风险糖尿病，正在接受稳定的降脂治疗，并且LDL胆固醇至少为90 mg/dl或等效的非HDL或载脂蛋白B阈值。参与者按1:1比例被分配接受每两周一次皮下注射Evolocumab 140 mg或匹配的安慰剂，按地区和基线LDL胆固醇分层。
方法和终点评估
研究者和参与者对分配保持盲态。预设了两个主要终点：
- 三点MACE：冠心病死亡、心肌梗死或缺血性中风
- 四点MACE，相同，加上缺血驱动的动脉血运重建
一个盲态的TIMI临床事件委员会裁决了所有结果。血脂亚研究测量了生化效应，Cox比例风险模型估计了具有95%置信区间（CI）的风险比（HRs）。该研究包括12,257名参与者，排除了44名因站点不规则的参与者。随访中位数为4.5年。该试验由Amgen资助（ClinicalTrials.gov NCT03872401）。
疗效结果：心血管事件减少
在12,257名随机参与者中（中位年龄66岁，43%为女性），6,129名接受了Evolocumab，6,128名接受了安慰剂。约三分之二的参与者有符合条件的动脉粥样硬化但无先前事件，59%患有糖尿病。基线LDL胆固醇中位数为122 mg/dL，大多数参与者接受了他汀类药物治疗，其中68%为高强度。Evolocumab在48周时将LDL胆固醇降低了55%，治疗中LDL中位数为45 mg/dl。
Evolocumab显著降低了首次心血管事件的风险。三点MACE发生在336名Evolocumab患者和443名安慰剂患者中，5年Kaplan-Meier估计值分别为6.2%和8.0%（HR 0.75；95% CI 0.65-0.86；P<0.001）。四点MACE终点发生在747名与907名患者中（13.4% vs 16.2%；HR 0.81；95% CI 0.73-0.89；P<0.001）。关键的次要结果，包括单独的心肌梗死（HR 0.64；95% CI 0.52-0.79），也支持Evolocumab。死亡率终点是探索性的，但在Evolocumab组中数值上较低。
亚组和安全性发现
疗效在年龄、性别、种族、地理区域、基线LDL胆固醇四分位数以及他汀类药物或依折麦布的背景使用方面保持一致。Fine-Gray竞争风险分析证实了主要发现的稳健性。尽管大多数参与者是白人（93%），但治疗益处似乎是一致的。两组之间的安全性概况相当，没有增加严重不良事件或治疗中断。益处的幅度与胆固醇治疗试验者协作组（CTTC）关于LDL降低与事件风险相关的预测相匹配。
临床解释和预防意义
在已优化背景治疗的基础上添加Evolocumab，显著降低了尚未经历过心肌梗死或中风的动脉粥样硬化或高风险糖尿病成人首次MACE的风险。益处在关键临床亚组中保持一致，且没有出现新的安全信号。
这些发现强化了更早、更强化降低LDL胆固醇以预防初始心血管危机、减少手术干预、维持患者功能独立性同时减轻医疗系统负担的理念。
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