非心脏疾病住院的危重患者发生阻塞性冠状动脉疾病的急性心肌梗死后院内结局 - 心脑血管

摘要

背景

急性心肌梗死(AMI)是因非心脏疾病住院的重症监护病房(ICU)患者的主要心脏并发症之一。为了确定最可能从特定心脏管理中获益的患者，需要更好地了解这些患者的缺血和出血风险。因此，我们评估了在此类情况下，严重缺血事件(AMI复发、缺血性卒中)、大出血或全因死亡这一复合结局的发生率和预测因素。

方法

在这项多中心回顾性研究中，我们考虑纳入了2012年1月至2018年12月期间在法国四所大学医院ICU因非心脏疾病连续入院，并在ICU住院期间发生伴有阻塞性冠状动脉疾病(OCAD)的AMI的所有成年患者。伴有OCAD的AMI定义为心肌肌钙蛋白值升高，并伴有至少一个提示心肌缺血的体征(临床、心电图或超声心动图)，且冠状动脉造影显示存在OCAD。主要终点是院内发生复合结局。

结果

共纳入96例患者[中位年龄69岁，22名女性(23%)，59例脓毒症(61%)，35例ST段抬高(37%)，AMI当天的序贯器官衰竭评估(SOFA)中位数为8]。心肌肌钙蛋白峰值中位数为参考上限的131倍(四分位间距IQR 44–303)。分别有61例(64%)、68例(71%)和47例(49%)患者接受了双联抗血小板治疗、治疗性抗凝治疗和早期机械再灌注治疗。复合结局发生在48例(50%)患者中。严重缺血事件发生在17例(18%)患者中，大出血发生在26例(27%)患者中；26例患者(27%)在医院死亡。伴有和不伴有复合结局的患者在AMI管理上没有显著差异。高血压病史(风险比HR 2.05, 95% CI 1.01–4.16)和AMI时高SOFA评分(HR 1.07, 95% CI 1.00–1.15)是复合结局的独立危险因素。

结论

在因非心脏疾病住院的ICU期间发生伴有OCAD的AMI的患者，面临严重缺血、大出血和死亡的复合结局风险。高血压病史和高SOFA评分是预后不良的独立危险因素。

背景

急性心肌梗死(AMI)影响4%至14%因非心脏疾病住院的重症监护病房(ICU)患者1,2,3，并与死亡率增加独立相关[1]。在此情况下，由阻塞性冠状动脉疾病(OCAD)引起的心肌缺血，被定义为1型心肌梗死[5]，是主要的潜在机制之一[6]。关于是否联合使用经皮冠状动脉介入(PCI)和双联抗血小板治疗[6,7]的再灌注治疗决策应基于每位患者的获益与风险平衡，包括缺血、出血和死亡风险[8]。在这些患者中，炎症、促血栓形成状态和内皮功能障碍[9,10,11,12,13]可能增加缺血风险[14,15,16]，而血小板障碍[17]和凝血功能障碍[18]可能增加出血风险[19]。因此，临床风险评估具有挑战性[20]，这可能部分解释为何这些患者中约有一半未接受欧洲指南定义的标准治疗管理[6,7]。因此，我们对在ICU因非心脏疾病住院期间发生伴有OCAD的AMI患者进行了一项多中心回顾性研究，以使用严重缺血事件(AMI复发、缺血性卒中)、大出血或全因死亡的复合终点，评估不良结局的发生率和预测因素。

材料与方法

患者选择

在这项涉及四所大学教学医院(巴黎，法国)的三个内科ICU和一个内外科混合ICU的多中心回顾性研究中，我们考虑纳入了2012年1月至2018年12月期间在ICU住院期间发生伴有OCAD的AMI的所有连续成年患者。伴有OCAD的AMI诊断基于：(i)心肌肌钙蛋白值高于参考上限第99百分位，肌钙蛋白值有升高和/或降低(不同中心的心肌肌钙蛋白检测分析特性见附加文件1：表S1)，并至少有一个提示心肌缺血的体征(典型胸痛、心电图[ECG]改变或超声心动图上显著的左心室(LV)收缩功能障碍[LVEF≤45%])[2]；以及(ii)冠状动脉造影显示OCAD(详细定义见附加文件1：表S2)[5]。排除标准包括：ICU入院时主要诊断为心脏疾病(心肌梗死、心肌炎、心脏心律失常、心源性休克或心源性肺水肿)，以及ICU入院前一个月内进行过心脏手术、PCI或冠状动脉旁路移植术。

各参与中心的研究者通过医院医疗报告识别进行过冠状动脉造影的ICU患者，方法是使用Microsoft Windows®的"搜索文件中包含'冠状动脉造影'一词"功能，或通过以下国际疾病分类(第10版)代码搜索：I21('AMI')、I22('后续AMI')、R93.1('心脏和冠状循环诊断成像异常发现')、Z13.6('心血管疾病特殊筛查检查')、I25.1('动脉粥样硬化性心脏病')。研究者通过查看每位识别患者的医疗记录(包括临床观察、住院报告以及心电图、生物学和放射学检查)首先验证纳入标准，其次收集数据。记录了从肌钙蛋白升高前7天起的典型胸痛情况(对于接受镇静的患者，认为不存在典型胸痛)。系统回顾了肌钙蛋白升高当天进行的所有心电图。这项对医疗记录的观察性、非干预性分析得到了法国重症监护学会机构审查委员会的批准(CE SRLF 20-76)。根据法国法律，此类研究不需要知情同意。

数据收集

记录了患者人口统计学资料、既往病史、先前抗血栓治疗、入院类别(内科、计划手术、急诊手术)、主要诊断和简化急性生理评分II(SAPSII[21])。根据脓毒症-3定义[22]定义脓毒症和脓毒性休克，并记录感染部位。在AMI发作时，记录了心肌梗死溶栓(TIMI)风险评分[23]、序贯器官衰竭评估(SOFA)评分[24]、心源性休克的存在、常规血液检查结果以及器官衰竭和AMI管理的详细信息。早期机械再灌注治疗被定义为ST段抬高AMI(STEMI)在24小时内，非ST段抬高AMI在72小时内通过PCI或冠状动脉旁路移植(CABG)手术进行的冠状动脉再灌注[6,7]。

结局

主要终点是从AMI当天(第-1天)到出院期间发生包括严重缺血事件(AMI复发、卒中)、大出血(根据出血学术研究联盟BARC[25])或任何原因死亡在内的复合临床结局。次要结局是从AMI当天到出院期间主要结局各组成部分的发生情况(详细定义见附加文件1：表S2)，且各组成部分不互斥。

统计分析

分类变量表示为数字(百分比)，定量变量表示为中位数(四分位间距[IQR])。使用标准Cox模型检验与复合主要结局的关联。潜在预测因素根据其临床相关性和在主要结局单变量分析中的统计学显著性(p≤0.05)选择。为避免过度拟合，考虑到观察到的48个事件，我们认为在主要结局模型中最多可纳入四个变量[26]。仅对主要结局构建了多变量模型，因为其他结局的事件数量被认为过低，无法避免过度拟合。使用单变量特异性Fine-Gray模型检验与次要结局(复合主要结局的各个组成部分)的关联，用于首次发生严重缺血事件或首次发生大出血事件(考虑死亡的竞争风险)，并使用标准Cox模型分析全因院内死亡率。通过检查Schoenfeld残差评估比例风险假设。进行了考虑时间和中心效应的敏感性分析。鉴于所使用的方法，无需进行功效计算。估计风险比(HRs)并报告其95%置信区间(CIs)。显著性水平预先设定为0.05。使用Mac版R软件3.6.0版本(Foundation for statistical Computing, Vienna, Austria)进行统计分析。

结果

人群特征

在7年的研究期间，637名AMI患者接受了冠状动脉造影(占入院患者的2.2%，图1)。在这一人群中，96名患者(中位年龄69岁[60–78]；74名男性和22名女性，59名[61%]因脓毒症/脓毒性休克入院)符合研究纳入标准(图1，主要特征见表1)。AMI发生在83%患者的ICU入院当天(最小-最大值：0–10天)。在AMI当天，TIMI和SOFA评分的中位数分别为4[3–5]和8[3–11]，心肌肌钙蛋白峰值中位数为参考上限(URL)的131倍(44–303)。分别有28名(29%)、87名(91%)和50名(52%)患者观察到典型胸痛、心电图改变和显著的LV收缩功能障碍(表2)。冠状动脉造影在AMI后中位数(四分位间距)1(0–6)天进行，显示单支病变、双支病变和三支病变的患者分别为52名(54%)、18名(19%)和20名(21%)(左主干动脉，n=8；左前降支动脉，n=54；左回旋支动脉，n=44；右冠状动脉，n=52)。

治疗

在AMI当天，95名(99%)、61名(63%)和68名(71%)患者分别接受了抗血小板治疗、双联抗血小板治疗或治疗性抗凝治疗(表3)。47名(49%)患者接受了早期机械再灌注治疗(图1)，包括45名患者的PCI(药物洗脱支架，n=31；裸金属支架，n=13；数据缺失，n=1)和2名患者的CABG。27名(28%)患者接受了延迟机械再灌注治疗，包括21名患者的PCI(药物洗脱支架，n=14；裸金属支架，n=7)和6名患者的CABG。延迟机械再灌注的原因包括未控制的脓毒症(n=16)、血流动力学不稳定(n=2)、活动性出血(n=3)、三支血管疾病(n=4)、复杂手术(n=1)和未知原因(n=1)。AMI发作当天的器官衰竭管理包括48名(51%)患者的儿茶酚胺和56名(58%)患者的有创机械通气(表3)。

复合临床结局及相关的患者因素

复合临床结局发生在48名(50%)患者中(累积发生率曲线见附加文件1：图S1)。发生复合临床结局的患者更常有高血压病史(79%对56%，p=0.03)和ICU入院时诊断为腹部疾病(23%对2%，p=0.005)，SAPS II评分更高(50[43–73]对40[27–49]，p<0.001)，SOFA总分和SOFA心血管评分更高(分别为9[5–11]对4[2–10]，p=0.004；4[0–4]对0[0–4]，p=0.016)，以及血细胞比容水平更低(30[26–35]%对37[32–43]%，p=0.001)(附加文件1，表S3和S4)。发生复合临床结局的情况在有和没有脓毒症/脓毒性休克的患者中相似(附加文件1：表S5)。在抗血栓药物和早期机械再灌注方面的AMI管理在有和没有复合临床结局的组之间没有显著差异，但在AMI当天，发生复合结局的患者接受儿茶酚胺和有创机械通气的比例更高(附加文件1：表S6)。

将高血压病史、ICU入院时的腹部疾病诊断、SOFA评分和峰值心肌肌钙蛋白纳入多变量模型，高血压病史(HR 2.05, 95% CI 1.01–4.16, p=0.047)和高SOFA评分(HR 1.07, 95% CI 1.00–1.15, p=0.042)被确定为与复合结局风险增加独立相关(表4)。复合结局的发生没有显著的时间(附加文件1：表S7)或中心(附加文件1：表S8)效应。

复合临床结局的组成部分

17名(18%)患者发生了严重缺血事件(从AMI发作到发生事件的中位数为5[3–7]天)，包括9例复发AMI和8例卒中。1例严重缺血事件(与早期支架血栓形成相关的复发AMI)是致命的。有和没有严重缺血事件的患者在基线临床特征(表1)和AMI特征(表2)方面相似。

26名(27%)患者发生大出血(从AMI发作到发生事件的中位数为4[3–13]天)，包括40例主要非颅外出血事件(23例胃肠道出血，1例咯血，1例鼻出血，1例大腿血肿，5例泌尿系统出血，1例心包积液，8例手术部位出血)和1例颅内出血事件；没有大出血事件是致命的。34例大出血事件需要输血(红细胞单位中位数为2[1–5])。41例大出血事件分类如下：BARC 3a级，n=24；BARC 3b级，n=14；BARC 3c级，n=1；BARC 4级，n=2。发生大出血事件的患者更常因腹部疾病入院ICU，血细胞比容更低，且在AMI当天较少接受双联抗血小板治疗。6名患者同时发生了严重缺血事件和大出血事件。

26名(27%)患者在医院死亡。死亡原因为难治性心源性休克(n=7)、心源性(或疑似)心脏骤停(n=5)、多器官衰竭(n=7)和终末期决策(n=7)。非存活者的SAPS II、SOFA总分和SOFA心血管评分更高。

每个复合临床结局组成部分的发生在有和没有脓毒症或脓毒性休克的患者中相似(附加文件1：表S5)。

讨论

在这项关于ICU因非心脏疾病住院期间发生伴有OCAD的AMI患者的回顾性多中心研究中，包括严重缺血事件(18%)、大出血(27%)和死亡率(27%)在内的复合院内结局的发生率很高(50%)。高血压病史和高SOFA评分与不良结局风险独立相关。

缺血风险

我们的结果证实，在ICU因非心脏疾病(大多数伴有脓毒症)住院期间发生AMI的患者中，缺血风险是一个主要关注点。Smilowitz等人报告称，在一项针对脓毒症患者大型全国队列的回顾性分析中，AMI与死亡率增加独立相关[1]。在此情况下的缺血风险似乎高于心内科病房中AMI患者的报告(<5%)[27]。在此背景下的缺血风险增加背后的病理生理机制很复杂。心肌梗死可能是非心脏疾病严重程度的标志，如脓毒性休克，其本身由于血流动力学崩溃、脓毒症诱导的凝血功能障碍伴失调的免疫血栓形成以及内皮功能障碍而与高血栓风险相关[28,29,30]。几种感染因子和炎症性疾病与AMI风险增加相关，可能与全身炎症总体负担相关[5,31,32,33]，这可能导致冠状动脉斑块不稳定和血栓形成。在一项观察性研究中，Del Pace等人表明，感染或炎症事件的发生可能促进冠状动脉支架血栓形成[33]。此外，危重患者的心动过速和血压变化可诱发斑块破裂和冠状动脉血栓形成[34]。此外，危重患者中肠内药物(如抗血小板药物)的生物利用度可能显著改变，导致血栓风险增加[35,36]。最后，我们有一半的患者未接受早期侵入性再灌注治疗，可能导致严重缺血并发症风险增加。

出血风险

大出血事件也很常见，在我们27%的患者中发生。在内科ICU患者中，Strauss等人报告了类似的大出血发生率(20%)[19]。与缺血风险类似，此背景下的出血风险似乎高于心内科病房中AMI患者的报告(约5%)[37]。失调的感染-炎症免疫反应可能产生抗血栓状态，伴有血小板减少、凝血因子减少和纤维蛋白溶解增加，从而易导致出血并发症[38,39,40,41]。几项研究已开发出用于估计心内科病房中AMI患者出血风险的预测工具[42]。Subherwal等人报告称，基线血细胞比容较低是出血事件的独立预测因子[42]；同样，在我们的单变量分析中，发生出血事件的患者基线血细胞比容值较低。我们发现双联抗血小板给药与出血事件风险降低之间存在反直觉的关联。这可能是由于指征偏倚，或由于这项探索性观察性研究中大量的统计比较导致的高α风险。

复合临床结局的预测

我们的结果与几项心内科患者研究一致，这些研究表明高血压病史与缺血[23,43]和出血[44]风险相关。然而，在我们的队列中，心内科患者常用的心血管风险分层因素[43,45]，如TIMI风险评分、心电图异常和基线心血管特征，均未预测临床结局。因此，用于心内科患者估计此风险的方法[43,45]可能不适用于因非心脏疾病入院ICU的患者。几位作者报告称，在因非心脏原因住院ICU的危重AMI患者中，仅30–50%接受了侵入性再灌注治疗[3,36]，与我们的发现相似。这些观察结果表明，迫切需要床旁风险分层工具，以确定哪些患者可能从抗血栓药物和早期侵入性再灌注策略中获益最大。

局限性

我们的研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，具有固有的偏倚、一些缺失数据和可能的数据提取错误。其次，由于(i)大量的统计比较和未针对多重测试调整的95%置信区间和p值导致的高α风险，以及(ii)患者数量相对较少，所有分析的统计功效有限，因此应谨慎解释所有统计结果。第三，严重缺血事件(或大出血事件)作为主要结局可能更相关，但由于其发生率低，我们未考虑此选项。相反，我们使用了一个复合结局，反映了抗血栓药物和侵入性再灌注策略的净临床获益。第四，我们未评估AMI与复合结局发生之间的关系。第五，研究是观察性的，可能导致指征偏倚。AMI的特定治疗，包括抗血栓治疗和再灌注治疗，可能影响了不良事件的发生。第六，未纳入未进行冠状动脉造影确认AMI的患者，导致潜在的选择偏倚。实际上，由于担心患者促血栓状态导致支架血栓形成，在脓毒性休克的急性期，许多冠状动脉造影被延迟或未进行。第七，由于研究在法国进行，我们的发现可能不适用于其他地方。最后，最后一名患者于2018年12月入组。然而，据我们所知，自那时以来没有发布可能改变这些患者常规管理的试验结果或指南。

结论

在ICU因非心脏疾病住院期间发生伴有OCAD的AMI的患者面临不良临床结局的高风险，包括严重缺血事件、大出血和死亡的发生。尽管样本量相对较小，高血压病史和AMI时的高SOFA评分是与复合结局发生相关的唯一因素。需要进一步研究以确定如何更好地进行床旁心血管风险分层，这是在此背景下建立适当的抗血栓和冠状动脉再灌注策略的先决条件。