巴黎： 对抗肥胖是21世纪医学面临的主要挑战之一。
这种慢性疾病伴随着众多身体、心理和社会并发症，其全球患病率在1990年至2022年间翻了一番。据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球有超过10亿人受其影响（8.8亿成年人和1.6亿儿童）。
法国也不例外。据估计，目前约有800万法国男性和女性患有肥胖症。其患病率从1997年的8.5%上升到2012年的15%，再到2020年的17%，这一趋势预计在未来几年将继续。
最近，一类新药——肠道激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物——被添加到治疗武器库中，带来了新的希望。然而，仅靠它们还不足以战胜肥胖。原因如下。
有效的新型分子
世界卫生组织将超重和肥胖定义为对健康构成风险的异常或过量脂肪积累。当一个人的身体质量指数（BMI）超过25时被视为超重，超过30时则被视为肥胖。
历史上，该疾病的治疗管理围绕多学科综合方法展开，包括生活方式建议（体育活动、饮食）、心理支持以及并发症的预防和治疗。对于最严重的情况，可能会考虑减肥手术。
药物治疗长期以来一直被置于次要位置。我们还记得右芬氟拉明（商品名Isomeride，1985年至1997年在法国获准使用）的失败，随后是苯氟雷克斯（商品名Mediator，1976年至2009年获准使用）的失败。由于严重的副作用，特别是心脏（心脏瓣膜损伤）和肺部（肺动脉高压）问题，这两种药物均被撤出市场。Mediator仍是近几十年来最轰动的健康丑闻之一。
最近，一类新的分子已可供医学界用于对抗肥胖：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。这种小激素增加胰岛素产生，从而改善葡萄糖吸收。它对饱腹感有有益影响，并延缓胃排空。
这些新药包括利拉鲁肽（以商品名Saxenda用于肥胖症，Victoza用于糖尿病）、司美格鲁肽（以商品名Wegovy用于肥胖症，Ozempic用于糖尿病）和替尔泊肽（Mounjaro）。这些分子以每周注射的方式开处方，已常规用于2型糖尿病的管理。在无糖尿病的肥胖或超重受试者中进行的几项大规模临床试验表明，当这些药物与结合饮食和体育活动的管理计划一起使用时，它们是有效的。
这些药物的益处似乎不仅限于体重减轻，某些心血管和代谢参数的改善也已被观察到。
目前的市场授权允许将这些药物作为低热量饮食和增加体育活动的补充，用于身体质量指数（BMI）大于30 kg/m²的成年人，或在体重相关合并症的情况下大于27。然而，它们并未被国家医疗保险报销。这些治疗方法看似简单、有效且比手术侵入性小，已引起合理的热情。然而，幻想将对抗肥胖的斗争简化为每周注射一次药物是不现实的。
事实上，肥胖和超重的原因是多因素的，超出了简单的热量摄入和消耗失衡的问题。
肥胖、超重：多种原因
研究表明，超重和肥胖的风险取决于几个决定因素：遗传（和表观遗传）、内分泌（即激素）、药物相关（某些治疗会增加风险）、心理、社会学和环境因素。
关于最后一点，我们现在知道环境中普遍存在的许多物质被归类为促肥胖物质。它们可以破坏我们的激素代谢（内分泌干扰物），改变肠道微生物群，或在基因和表观遗传水平上发挥作用。在这种情况下，"暴露组"的概念——定义为"从产前时期开始，贯穿一生的环境暴露的总和，包括生活方式因素"——具有重要意义。
在某些情况下，导致肥胖的因素影响可能潜伏多年，其后果可能在后来才显现，甚至在后代中显现。己烯雌酚（更广为人知的商品名是Distilbene）是这些跨代代谢效应的一个典型例子，不仅在超重和肥胖方面，而且在癌症风险方面也是如此。
正是为了说明这些因果现象，形成了健康和疾病的发育起源（DOHaD）的概念。一旦揭示了肥胖的复杂性，就清楚地表明GLP-1类似物作用的目标（胰岛素产生、饱腹感）远非疾病中涉及的唯一目标。
此外，人们观察到，肥胖的来源大多具有超越体重增加的负面健康后果。因此，过度消费精制糖、超加工食品、红肉、加工肉类、纤维缺乏、毒素暴露和久坐的生活方式都是健康不良的风险因素。
不能创造奇迹的分子
GLP-1类似物不能"治愈"肥胖。这不是测试其有效性的研究作者所声称的。
根据STEP3研究的结果，使用司美格鲁肽治疗68周后体重减轻了15%（而安慰剂组为5%）。考虑到该研究中纳入的"典型"患者特征，平均BMI为37的个体（对应身高1.65米的体重为100公斤），15%的体重减轻将使他们的BMI降至31。他们将从重度肥胖转为中度肥胖。虽然健康益处相当可观，但这些个体仍将面临显著增加的医疗风险。
同样重要的是要考虑治疗的耐受性和依从性，因为患者可能因多种合并症而长期开处方。此外，如果所有潜在原因未消除，长期维持疗效仍有待确定。
停止治疗后还有体重增加的问题，以及肌肉流失（即肌肉减少症），无论是质还是量。事实上，体重减轻不仅仅是脂肪质量的损失，还伴随着瘦质量的损失，特别是肌肉。通过体育锻炼可以预防或抵消这一现象。
预防的重要性
迄今为止，GLP-1类似物被视为肥胖发生后的治疗方法。因此这是一种治疗性方法。科学文章假设被称为"生活方式和饮食"的预防措施不足，而开发这些措施的方法很少受到质疑，也未考虑解决阻碍其实施的众多因素的可能性。
给予公众的建议主要以信息或指令的形式传播，要求改变个人行为。这隐含地将责任放在每个人身上，在这个意义上可能产生内疚感。同时，它通常忽略了塑造我们总体暴露的其他因果因素。
阻碍预防的因素包括：
- 易于获得促进肥胖的食物（甜、咸、超加工食品），价格便宜，广告宣传，监管和税收不足，尽管其有害性已被证实；
- 阻碍广泛验证的工具（如Nutri-Score）的普及，这表明健康问题通常排在经济利益之后，无论是在法国还是欧洲层面；
- 不利的环境背景使个人暴露于多种污染物。其中许多通过激素机制促进肥胖；
- 土地利用规划政策的不足，这些政策应促进整个领土（城市、半城市和农村）的主动移动性和体育活动基础设施的获取，从而对抗久坐生活方式和缺乏体育活动；
- 社会经济或心理因素对实施有益的饮食和体育活动行为的影响；
- 让我们回想一下不平等（社会经济、性别、种族、地域等）对健康的一般影响，特别是对肥胖问题的影响。在法国，生活水平低于分布第一四分位数的个体中，17%的人肥胖，而生活水平处于上四分位数的人中这一比例为10%。
贫困、不稳定性和社会不平等的加剧因此令人担忧，因为它们只会恶化最弱势群体的健康状况。
预防比治疗更便宜
让我们以一个不容忽视的要点作为结论：GLP-1类似物治疗的费用，估计约为每位患者每月300欧元。
如果没有报销，这种治疗将仅对最富有的人开放。如果由医疗保险覆盖，潜在成本将非常惊人。世卫组织预测，到2030年，近30%的法国人口可能受肥胖影响。
总之，医疗保健界与患者社区不能过度依赖这类药物。为了对抗肥胖，继续推广多学科方法至关重要，将来自各种科学学科的学术知识与通常被称为"经验性"的知识（来自患者、健康教育和预防专业人士、卫生政策决策者等）相结合。
这种方法当然不如伴随创新疗法发现的轰动性公告那样引人注目，也不易宣传，但至关重要。预防并不反对治疗：它先于并伴随治疗。
我们只能通过针对所有促成它的因素（个人、社会和环境）来显著和可持续地降低肥胖的患病率。这意味着需要制定和实施尊重医疗保健中民主参与的广泛、雄心勃勃的公共卫生政策。
我们必须认识到，这可能会违背短期经济利益。但公共健康无疑值得这样做。（The Conversation）
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