微弱关联与研究缺口
- 对10项包含逾100万名女性的研究综述发现，更年期激素疗法与痴呆症风险之间不存在一致关联，但大多数证据确定性被评为极低。
- 唯一随机对照试验显示，65岁或以上女性启动联合激素疗法会增加痴呆风险，但这不反映常规临床实践——通常在40多岁或50岁出头的更年期开始治疗。
- 激素疗法的启动时机和持续时间似乎未改变痴呆风险，但宽泛的置信区间意味着无法排除微小效应。
- 无研究考察早发性更年期（40岁前）女性或睾酮疗法，导致对激素疗法影响脑健康的关键认知存在重大缺口。
数十年来，面临更年期的女性在激素疗法与脑健康问题上收到相互矛盾的建议。某些研究称其可预防痴呆症，另一些则警告可能增加风险。如今，一项分析逾100万名女性数据的综述提供了迄今最清晰的整体图景，显示二者间不存在一致关联。
这项发表于《柳叶刀-健康长寿》的系统综述与荟萃分析，审查了涉及1016055名参与者的10项研究，旨在确定更年期激素疗法是否影响轻度认知障碍或痴呆症风险。研究人员发现激素疗法使用与痴呆风险之间无显著关联。然而，许多结果确定性低且范围宽泛，因此无法完全排除微小效应（无论有益或有害）。该研究同时挑战了"激素疗法可能保护衰老大脑"的期望与"可能损害大脑"的担忧。
全球范围内，痴呆症对女性的影响尤为严重，即使计入女性更长预期寿命的因素。更年期期间性激素水平的变化长期被视为造成这种性别差异的潜在原因，促使研究人员探究补充激素是否可能降低痴呆风险。新分析表明，女性及其医生应基于其他因素而非脑健康做出激素疗法决策。
研究方法：激素疗法与痴呆症关联分析
来自伦敦大学学院、墨尔本大学等机构的研究人员检索了2000至2025年间发表的研究数据库。他们最初寻找现有系统综述，但未发现符合质量标准者，因此直接分析原始研究。团队纳入1项随机对照试验和9项追踪女性长期发展的观察性研究，观察谁发展为痴呆症。
唯一随机对照试验是"女性健康倡议记忆研究"，招募65岁及以上女性。该研究发现，65岁或以上启动联合激素疗法（雌激素加孕激素）会增加痴呆风险，绝对差异约为每千人增加7例。雌激素单一疗法则增加轻度认知障碍风险。然而，该试验参与者在65岁或以上才启动激素疗法，这不符合常规临床实践——女性通常在40多岁或50岁出头的更年期开始治疗。
9项观察性研究追踪了规模更大、时间更长的女性群体，随访期约3至19年。这些研究考察了雌激素单一疗法（针对子宫切除女性）和联合疗法（针对保留子宫女性）。研究人员评估每项研究的潜在偏倚，并采用标准化分级系统评定证据确定性。
激素疗法与痴呆风险的证据呈现
当研究人员整合5项包含672195名女性的观察性研究数据时，发现雌激素单一疗法与痴呆的合并风险比为1.10。这相当于每千名女性可能增加约9例痴呆，但置信区间宽泛到足以同时包含潜在获益与危害。对于联合激素疗法，4项涉及693412名女性的研究显示合并风险比为1.12，即每千名女性约增加10例，同样存在双向置信区间。
研究人员通过分析不同年龄段启动激素疗法的女性，检验了"时机"因素。某些理论提出"关键窗口期"假说：更年期临近启动激素可能具保护作用，而后期启动则有害。数据显示不支持此观点。45至55岁启动疗法的女性与60岁及以上启动者相比，痴呆风险无明显差异。
使用持续时间似乎影响甚微。研究人员考察了使用激素疗法不足5年、5至10年及超过10年的女性。虽然一项长期雌激素单一疗法（>10年）分析显示合并风险比为0.93，暗示可能小幅降低风险，但因潜在偏倚和统计不确定性，证据确定性被评为极低。
百万级数据为何证据确定性仍低
尽管分析了逾100万名女性数据，研究人员仍将大多数结果确定性评为"极低"，仅1项分析达"中等确定性"。多因素导致此不确定性：构成证据主体的观察性研究易受混杂因素影响（选择使用激素疗法的女性可能在独立于激素的方面与未使用者存在差异）。
多数研究依赖处方记录或自我报告的激素使用情况，未确认女性是否实际按处方服药。痴呆诊断常源于行政健康记录而非专科评估，可能遗漏或误分类病例。研究在设计、目标人群及结果测量方式上差异显著，导致结果难以有意义地整合。
研究缺口显而易见。无研究考察睾酮疗法，尽管部分女性用其缓解更年期症状。作者指出2024年ESHRE指南建议对早发性卵巢功能不全者使用激素疗法预防痴呆，但该群体缺乏直接研究。证据亦缺乏不同给药方式（如药丸与贴片）、特定雌激素或孕激素类型及剂量效应的充分数据。
这些结果支持英国国家健康与护理卓越研究所等机构的现行临床指南：反对仅为预防痴呆而处方激素疗法。经历潮热、盗汗或阴道干涩等困扰性更年期症状的女性仍可考虑激素疗法缓解这些问题。目前无强有力证据表明其整体增加痴呆风险，但数据并非完美，因此决策应基于症状缓解及常规医疗权衡。
研究团队指出，未来研究应聚焦长期高质量试验，考察特定配方、剂量、给药途径、启动时机及治疗持续时间。需特别关注早发性卵巢功能不全、早发性更年期或已存在轻度认知障碍等未充分研究群体。在相关研究出现前，激素疗法与脑健康的关系仍属不确定，而非明确有益或有害。
【全文结束】
