很少有药物能像胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂那样迅速而显著地进入公众视野。最初由美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病，随后也彻底改变了肥胖和体重管理的治疗格局。
这些药物显然有效。它们刺激胰岛素释放并抑制另一种激素——胰高血糖素的释放，以帮助控制血糖水平，同时还能降低食欲并延缓胃排空，从而帮助减轻体重。然而，阻碍其广泛使用的障碍依然存在，例如制造成本、给药系统和副作用，尤其是在中低收入国家。
由牙科医学院的Henry Daniell领导的一项新研究，探讨了一种将此前FDA批准的两种注射用GLP-1受体激动剂——艾塞那肽和利西拉肽——转变为口服给药的新方法，以应对这些障碍。研究结果发表在《植物生物技术杂志》上，表明生菜叶绿体可以产生功能性GLP-1肽，为更便宜且耐受性更好的糖尿病和肥胖口服药物铺平了道路。
“人们不想要注射，哪怕一周一次也不想要。他们想要药片。”
— Daniell，牙科医学院基础与转化科学系W.D. Miller教授
然而，他解释道，肽类的口服递送既面临胃部消化的挑战，也面临肠道吸收不良的问题。使用传统方法克服这些障碍一直很困难。例如，最近获批的司美格鲁肽（Ozempic®的活性成分）口服制剂要求患者遵循特定的禁食和服药时间安排（禁食、饮用4盎司水、等待30分钟）才能生效，而恶心、呕吐和腹泻等副作用仍然常见。
基于其先前利用植物封装作为递送方法的开创性工作，Daniell和他的团队对生菜叶绿体进行了基因改造，使其表达艾塞那肽和利西拉肽，从而保护这些肽在胃中不被降解，并促进其在肠道中的吸收。
“我们一直都在吃植物细胞，”Daniell说。“我们特意选择艾塞那肽和利西拉肽，是因为它们在临床上使用非常成功，并且拥有长期的安全记录。”
他解释说，将这些GLP-1疗法整合到生菜的基因组中，也绕过了口服制剂面临的合成难题，例如需要调整胃酸pH值使其酸度降低以防止降解。
“人体酶无法消化植物细胞，”Daniell说。“但当植物细胞进入肠道时，那里的细菌会释放酶来分解它们的细胞壁。”
他们的方法还避免了生产传统GLP-1受体激动剂中的一个步骤——即翻译后修饰，或合成后为使肽具有功能而进行的化学改变。
“对我们来说，叶绿体自然就能做到这一点，”Daniell说。“植物细胞每天都在进行这些修饰。因此，使这些肽具有功能性的系统已经存在。”
他指出，这种递送平台还可以使用这些肽的天然版本，从而可能降低副作用的风险。目前的GLP-1药物中加入了两种人工氨基酸，以延长其在体内的作用时间。
“胃肠道问题很可能与合成GLP有关，”Daniell表示，“因为在过去45年里，天然GLP-1受体激动剂（如利西拉肽或艾塞那肽）并没有频繁出现此类投诉。”
最后，减少GLP-1受体激动剂的生产步骤也意味着整体成本应该更低。“成本差异在于我们方法的简便性。一片生菜叶能收多少钱？”Daniell说。
Daniell和他的团队目前正专注于制备更多批次的植物封装GLP-1受体激动剂，借鉴他们制备数公斤口服胰岛素的经验。
“我们已经学会了如何在宾夕法尼亚大学扩大制备规模，”他说。“我们拥有开展早期临床试验的设施。”
来源：宾夕法尼亚大学
期刊参考：Singh, R., & Daniell, H. (2026). Engineering Marker‐Free Lettuce Chloroplast Genome to Express Functional Glucagon‐Like Peptide‐1 Receptor Agonists Exenatide and Lixisenatide. Plant Biotechnology Journal. DOI: 10.1111/pbi.70554.
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