西雅图——研究人员在确定骨密度（BMD）变化水平可作为抗骨质疏松症药物临床试验替代终点后，现通过需治人数（NNT）进一步量化了该水平对预防各类骨折的临床效益。
近年来，新型抗骨质疏松症药物研发陷入停滞，部分原因在于临床试验需直接证明骨折风险降低，导致试验成本高昂。为此，业界呼吁采用24个月总髋部BMD（%THBMD）变化作为替代标志物，以简化试验流程并加速新疗法上市。
由美国国立卫生研究院基金会管理、美国骨与矿物研究学会（ASBMR）支持的"推进BMD作为监管终点研究"（SABRE）项目致力于解决该问题。通过分析16项临床试验，SABRE团队已证实24个月时%THBMD变化与活性治疗和安慰剂的差异（即替代阈值效应STE）可有效预测骨折风险。研究确定椎体骨折的STE值为1.43%，所有临床骨折为2.01%，成功复现了既往试验结果。
"若能确信该BMD变化水平可识别所有成功试验（事实如此），则未来它同样能预测新试验的成功。"谢菲尔德大学骨代谢学教授理查德·伊斯托尔医学博士在ASBMR 2025年会上表示。
美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年批准了BMD用于骨质疏松症试验的生物标志物资格计划，哈佛医学院骨科教授玛丽·布克辛博士透露，SABRE项目成员预计今年底前将获FDA正式反馈。但FDA要求明确特定%THBMD值对应的预期临床效益。
伊斯托尔阐述了SABRE如何通过24个月%THBMD值建立3年以上的NNT：研究团队分析了25项抗骨质疏松症药物临床试验数据，其中双膦酸盐类13项、选择性雌激素受体调节剂4项、地诺单抗1项、组织蛋白酶K抑制剂1项、合成代谢药物4项及绝经激素治疗2项。研究人员计算了每例骨折的绝对风险降低值并取其倒数获得NNT。
结果显示，椎体骨折NNT值范围为29-67，所有临床骨折为73-152；后者高度依赖安慰剂组的骨折率。第一四分位数中，安慰剂组3年椎体骨折风险为5.9%（NNT=67），临床骨折风险为7.7%（NNT=152）；第三四分位数则升至13.6%（NNT=29）和16.0%（NNT=73）。
伊斯托尔指出："BMD降幅越大且安慰剂组骨折风险越高，NNT值越低。"因此，高骨折风险患者的临床试验在STE水平下，椎体骨折NNT约29、临床骨折约73，与既往试验一致。
改变“制药公司生产骨质疏松症新药的机会”
"将试验终点从骨折风险改为替代标志物（如24个月BMD），将彻底改变制药公司研发骨质疏松症新药的机会。自2019年以来无新药上市，正是因为企业不愿承担此类投资。"奥胡斯大学内分泌与内科临床教授本特·朗达尔医学博士、哲学博士在点评该研究时表示。她曾共同主持该研究发布会。
朗达尔解释，要求以骨折风险降低为终点的历史渊源可追溯至氟化物治疗试验：氟化物虽融入骨骼，却意外导致骨质量下降并增加骨折风险。"这引发监管警觉。此前BMD变化即可获批药物，但因该案例，FDA、欧洲药品管理局（EMA）等机构认定'这不够充分'。如今动物骨质量分析已大幅完善，证实新药构建的骨骼非脆弱性，或许正是重建替代标志物标准的恰当时机。"
但她强调企业仍需严格履行前提："必须完成所有临床前研究、动物试验及多物种骨质量评估。不过当前条件已成熟，多家企业正等待消息——其药物已处于I期甚至II期，只待设计关键III期试验。"
布克辛表示FDA有望批准该替代终点。除政策表态外，FDA今年7月已批准Entera Bio公司甲状旁腺激素片段EB613的III期试验，将其BMD作为主要终点；该产品宣称是全球首款口服每日一次的骨质疏松症合成代谢疗法。"这让我们对FDA的积极裁决充满信心。"
SABRE项目目前由ASBMR、安进（Amgen）、安吉提亚（Angitia）、恩特拉生物（Entera Bio）、FDA、半径医疗（Radius）及优时比（UCB）资助。朗达尔曾担任安进、安吉提亚、安斯泰来（Astellas）、阿斯利康、恩特拉生物、吉德翁·里希特（Gedeon Richter）、梅里奥（Mereo）和优时比的顾问。布克辛报告曾为安吉提亚和克罗斯（Keros）提供咨询服务。伊斯托尔披露与亚力兄（Alexion）、安进、安吉提亚、阿斯利康、阿特曼制药（Atman Pharma）、百康（Biocon）、CL生物（CL Biologics）、库里特克（Cureteq）、格伦南特（Grünenthal）、免疫诊断系统（Immunodiagnostic Systems）、骨实验室（Osteolabs）、法玛科斯莫斯（Pharmacosmos）、半径医疗、三星、山德士（Sandoz）、赛拉梅克斯（Theramex）及优时比存在财务关系。
吉姆·克林格是华盛顿州贝尔灵厄姆的撰稿人。
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