怀孕后1000天内接触糖配给制与长期心血管健康结果：自然实验研究 - 心脑血管

摘要

目的研究生命早期接触糖配给制是否与成年后心血管健康风险降低相关。

设计自然实验研究。

背景基于英国人群的队列研究。

参与者 63 433名出生于1951年10月至1956年3月之间、无已知心血管疾病、非多胞胎出生、非收养、且在英国出生的英国生物银行(UK Biobank)参与者。根据出生日期与1953年糖配给结束时间的相对关系，准实验性地分配暴露情况。研究还使用了健康与退休研究(Health and Retirement Study)和英国老龄化纵向研究(English Longitudinal Study of Ageing)的外部验证队列。

主要结局指标 主要结局为通过健康记录确认的新发心血管疾病、心肌梗死、心力衰竭、心房颤动、中风和心血管疾病死亡率。使用Cox和参数化风险模型估计风险比，模型调整了人口统计学、社会经济、生活方式、父母健康状况、遗传因素和地理控制因素。对接受心脏磁共振成像的部分参与者测量了多种心脏参数。

结果更长的糖配给暴露时间与成年后逐渐降低的心血管风险相关。与从未接触糖配给的人群相比，在子宫内加1-2年接触糖配给的人群，心血管疾病的风险比为0.80（95%置信区间(CI) 0.73至0.90），心肌梗死为0.75（0.63至0.90），心力衰竭为0.74（0.59至0.95），心房颤动为0.76（0.66至0.92），中风为0.69（0.53至0.89），心血管疾病死亡率为0.73（0.54至0.98）。新发糖尿病和高血压共同介导了糖配给-心血管疾病关联的31.1%，而出生体重仅贡献了2.2%。糖配给还与左心室每搏输出量指数（0.73（95% CI 0.05至1.41）mL/m²）和射血分数（0.84%，95% CI 0.40%至1.28%）的轻微增加相关。

结论生命最初1000天接触糖配给与成年后较低的心血管风险和略微更有利的心脏指标相关，表明早期限制糖摄入对心血管健康有长期益处。

引言

正如联合国2030年可持续发展议程所述，高糖饮食已深深植根于全球食品文化中。随着政策辩论集中在糖税、婴儿食品中添加糖的限制以及相关市场营销监管上，确定生命早期接触膳食糖是否与日后慢性疾病风险相关变得至关重要。

越来越多的证据表明，生命最初1000天（从受孕到约2岁）是一个生物敏感性增强的时期，在此期间，包括饮食模式、病原体暴露和社会经济条件在内的外部因素对疾病易感性产生深远而持久的影响。生命最初1000天中心脏代谢和心血管系统的成熟表现出特殊的可塑性，其发育轨迹对营养输入、内分泌信号和更广泛的环境条件表现出显著的响应性。此外，在生命最初1000天进行营养干预比在成年后管理非传染性疾病显示出更高的成本效率和长期健康益处。此外，世界卫生组织当前的指南强调了最佳婴儿喂养实践，建议在生命最初六个月进行纯母乳喂养，随后持续母乳喂养并适当添加辅食直至24个月。

平均而言，孕妇和哺乳期妇女每天摄入超过80克的添加糖，是推荐量的三倍，这引发了对胎儿可能暴露于不良子宫环境的担忧。虽然母乳通常不含添加糖，且母乳中的葡萄糖含量不受母体饮食的显著影响，但当儿童在断奶过程中逐渐引入固体食物时，他们可能接触到加工食品中的添加糖。与天然不含糖的母乳不同，商业婴儿食品、婴儿配方奶和婴儿常食用的其他杂货可能含有蔗糖和其他添加糖。一项抽样调查显示，测试的74%婴儿食品每份含有≥20%的总热量来自添加糖。许多此类产品针对婴儿营销，通常含有高于营养标签标示的糖含量，超过了婴儿推荐的日摄入量。

心血管领域的"疾病胎儿起源"假说得到了动物研究的支持，这些研究表明早期过量接触糖会导致内皮功能障碍、血管重塑和持久的心脏改变。据报道，怀孕小鼠的高蔗糖饮食会导致胎儿编程，从而导致后代出现心脏代谢疾病，雄性后代表现出心脏心律失常和心率变异性改变。此外，怀孕期间大鼠摄入液态果糖被证明会影响与渗透压相关的心脏基因表达。

最近的人类研究表明，母亲的代谢状况与后代早期心脏健康和参数的变化相关。例如，Gertler和Gracner发现，早期生命糖限制与较低的胆固醇升高、心血管疾病和其他合并症以及慢性炎症的患病率相关。此外，一项研究发现，与最低四分位数相比，母亲在一小时口服葡萄糖耐量试验值最高四分位数的儿童，左心室射血分数较低（−1.8%），收缩压升高（≥第90百分位）的几率高出58%。在一项针对19 171对母婴的回顾性研究中，高母体糖浓度与后代先天性心脏病风险增加相关。另一项研究发现，肥胖母亲的后代在整个胎儿期和婴儿期持续表现出较低的左心室应变（胎儿期−2.4，婴儿期最高−0.4）和更厚的室间隔（0.6毫米）。然而，糖配给对晚年心血管结果的长期影响仍不清楚。

我们利用了基于英国糖配给政策的自然实验，该政策于1942年7月引入，作为为期14年的战时食品配给计划的一部分，旨在确保战时和战后公平分配食物并防止短缺和饥荒。该系统依靠科学计算的每周配给量来维持健康所需的最低营养摄入，糖和甜食受到严格限制。在糖配给期间，每个人，包括孕妇和5岁以上儿童，通过在指定零售商注册的配给簿系统每周获得约8盎司的糖和每月12盎司的甜食。值得注意的是，2岁以下儿童不分配糖或甜食作为配给的一部分。配给系统将糖摄入量限制在符合当前饮食指南的水平；具体而言，成人每天摄入少于40克糖，5岁以下儿童每天摄入少于15克糖。先前研究表明，1953年9月糖配给结束后，糖和甜食的消费量急剧增加，表明其消费模式显著激增。具体而言，Gracner及其同事表明，1953年9月糖配给结束后，成人平均每日糖摄入量从1953年第一季度的41克显著增加到1954年第三季度的约80克。值得注意的是，配给完全终止发生在1954年7月，而其他食物和营养素的摄入量在此期间保持不变或变化很小。这导致了早期糖摄入的准实验性变化，为评估关键发育期间受限糖暴露对长期健康的影響提供了绝佳机会。

在这项研究中，我们估计了受孕后生命最初1000天内糖配给对成年后心血管结果的长期影响。我们通过比较在配给制度下子宫内和婴儿期接触糖配给的个体与配给结束后接触较高糖水平的个体，评估了多种心血管结果的风险——心血管疾病、心肌梗死、心力衰竭、心房颤动、中风和心血管疾病死亡率。我们假设生命最初1000天的糖配给降低了心血管结果的风险并延迟了其发病，且更长的受限暴露持续时间提供了更大的保护。此外，我们纳入了心脏磁共振成像(MRI)指标来探索亚临床心脏改变。Gracner及其同事在他们的研究中使用了相同的自然实验，发现早期生命配给将糖尿病和高血压风险分别降低了约35%和20%。由于这两种疾病是心血管疾病的危险因素，我们进一步进行了中介分析，以评估糖尿病、高血压和出生体重如何解释早期生命糖配给与长期心血管风险之间的联系。

方法

研究设计和参与者

我们使用事件研究方法来检查受孕后生命最初1000天内有限糖暴露对心脏健康的长期影响。我们使用国家糖配给政策作为生命早期糖摄入的代理。具体而言，我们使用了1953年9月糖配给结束作为自然实验，这引发了糖消费的急剧增加，但并未显著影响其他食品类型。这使我们能够比较生命早期接触糖配给的成年人与未接触糖配给的成年人。出生年份决定了个人是否在生命早期经历糖配给，准实验性地将他们分配到配给（低糖）或非配给（高糖）组，无论是在怀孕期间还是在儿童早期。

国家食品调查(NSF)用于检查1950年至1960年配给期间和之后的季度饮食模式。NSF从10 000多个家庭的代表性小组收集每周饮食记录，提供有关饮食习惯、营养摄入和经济趋势的详细数据，这些数据为食品政策和公共卫生策略提供信息。有关食品摄入、食品价格指数、所有项目消费者价格指数以及与本研究相关的其他营养和社会经济指标的详细年度数据可在Gracner及其同事的研究中找到或直接从政府网站下载。

英国生物银行研究的目标、参与者人口统计和数据收集方法已有先前记录。简言之，2006年至2010年间，英国生物银行研究从英格兰、苏格兰和威尔士22个评估中心的普通人群中招募了超过50万名40-70岁的参与者。数据收集涉及问卷、访谈、定期评估中心访问和健康记录链接，涵盖各种心理社会、社会人口、身体和遗传变量。

在1951年10月至1956年3月间出生于英国的74 213名英国生物银行参与者中，我们排除了10 616名参与者，原因是已知心血管疾病、心力衰竭或心房颤动（n=1612）；在英国以外出生（n=6540）；来自多胞胎出生（n=2398）；或被收养（n=66）。在排除164名撤回的参与者后，63 433名参与者被纳入分析，其中40 063名接触过糖配给，23 370名未接触。

生命早期糖配给暴露和协变量

我们根据生命早期接触糖配给的长度对参与者进行分组。为提高主要分析的统计能力，我们进一步将这些组合并为仅子宫内、子宫内加最多一或两年，或从未暴露。

在基线评估（2006-10年）时，参与者完成了触摸屏问卷，收集了包括性别、年龄、种族、出生地（英格兰、威尔士、苏格兰或英国以外）、家庭收入、教育水平、Townsend剥夺指数、吸烟、饮酒、体力活动、父母健康状况和早期生命因素（出生体重、出生前后母亲吸烟情况以及参与者婴儿期是否母乳喂养）在内的变量。英国境内的出生地（北坐标和东坐标）和出生体重通过训练有素的研究人员进行的访谈获得。消化系统疾病（即与胃肠道相关的疾病）、肾脏疾病和肝脏疾病使用ICD-10（国际疾病分类第10版）代码识别。

如果参与者符合以下任何标准，则被归类为高血压：使用抗高血压药物、收缩压>140 mm Hg、舒张压>90 mm Hg或自我报告的高血压。高胆固醇定义为自我报告的诊断、使用降脂药物或血清总胆固醇浓度≥200 mg/dL。糖尿病定义为自我报告的诊断、使用抗糖尿病药物或血红蛋白A1c≥6.5%或空腹血糖≥126 mg/dL。

心血管结果和安慰剂结果评估

本研究的主要结果是心血管疾病、心肌梗死、心力衰竭、心房颤动、中风和心血管疾病死亡率。我们通过链接到英格兰和威尔士NHS信息中心以及苏格兰NHS中央登记处的死亡登记处获得死亡日期和原因。此外，我们通过链接到苏格兰发病率记录（针对苏格兰参与者）和医院就诊统计（针对英格兰和威尔士参与者）来识别住院日期和原因。

我们将心血管疾病定义为ICD-10代码I20-I25和I60-I64；心肌梗死定义为代码I21、I22、I23、I24.1或I25.2；心力衰竭定义为代码I50；心房颤动定义为代码I48；中风定义为代码I60-I64；心血管疾病死亡定义为代码I00-I99。每个结果指每个个体记录的第一个事件。

作为安慰剂结果，我们选择了骨关节炎和白内障，因为它们在老年人中很常见，并且与生命早期糖暴露没有已知的生物学联系。虽然骨关节炎越来越多地与代谢健康相关，但先前研究表明其主要危险因素是遗传易感性、机械负荷和衰老，而葡萄糖代谢的直接影响似乎有限。我们使用ICD-10代码M15-M19定义骨关节炎，H25-H26定义白内障。所有参与者的随访期从招募开始，到结果诊断时间、死亡、失访或研究结束（2023年7月1日）时结束，以先发生者为准。

心脏磁共振成像

在英国生物银行约50万名初始参与者中，四个成像评估中心对可行旅行距离内的参与者进行了成像增强研究。截至2023年8月，已有超过48 000名参与者完成了这些成像研究。本研究中考虑的MRI扫描（>6500次扫描）平均在初次访问后8.8（标准差1.6）年进行。

心脏MRI分割和分析使用认证的深度学习算法完成，有助于获取心脏指标。必要时，这些表型针对体表面积进行了调整。得出的心脏表型包括左心室每搏输出量指数、左心室质量指数、左心室舒张末期容积指数、左心室质量-容积比和左心室射血分数。

同期验证和对照组

我们还分析了英国生物银行中的非英国出生成年人和健康与退休研究(HRS)作为补充性负面对照。由于这些人群在1953年左右未经历糖配给或类似政策变化，因此预期按出生队列计算的关联为零。这些分析的目的是不为英国出生组提供直接的反事实，而是帮助排除全球长期趋势、测量伪影或样本处理偏差可以解释我们发现的可能性。

此外，我们使用英国老龄化纵向研究(ELSA)作为同期外部验证。HRS和ELSA研究了美国和英国的老龄化人群。两项纵向研究都通过标准化问卷和可比测量仪器进行每两年一次的评估，以评估参与者随时间的经济状况、身体健康和心理幸福感。HRS的数据涵盖第4-12波（1998-2014年），ELSA涵盖第1-9波（2002-18年）。为了分析目的，HRS的第4波（1998年）和ELSA的第1波（2002年）被指定为各自研究中的基线测量。HRS和ELSA通过每两年一次的调查确定结果。为了统一结果定义，我们使用了更广泛的自我报告测量"曾有过心脏问题"，基于参与者是否曾被医生诊断出任何心脏状况。这种统一定义适应了研究间问卷措辞的差异：ELSA提供了更具体的心脏病类型（例如心绞痛、心肌梗死），而HRS使用一般性问题。

统计分析

连续变量表示为均值（标准差）和中位数（四分位数范围），分类变量表示为数字（百分比）。缺失值在补充表A中显示。为最小化推断偏差，我们在20个数据集上使用链式方程进行多重插补，详细过程见补充方法。我们使用χ²检验确定分类变量的P值，使用Mann-Whitney U检验确定连续变量的P值，以评估配给组和非配给组之间的差异。我们使用Cox比例风险模型和基于Gompertz分布的参数化风险模型来估计风险比和相应的95%置信区间，描述糖配给与心血管结果发生之间的关联。我们通过使用Schoenfeld残差图评估比例风险假设，并在此研究中检测到无偏离假设。

我们使用有向无环图指导协变量选择。模型1仅调整年龄和性别。模型2纳入了有向无环图选择的协变量，排除了治疗后（即成人水平）变量，包括年龄、性别、种族、出生地点、出生日历月、实际食品价格（根据消费者价格指数调整）、心血管结果的遗传风险评分、父母心血管疾病、糖尿病或高血压病史、出生前后母亲吸烟情况、母乳喂养状况和调查年份。模型3使用与模型2相同的协变量，但使用基于Gompertz分布的参数化风险模型。

我们使用普通最小二乘法评估糖配给暴露与心脏MRI指标之间的关系，包括左心室每搏输出量指数、左心室质量指数、左心室舒张末期容积指数、左心室质量-容积比和左心室射血分数，模型1-2遵循上述相同的调整。我们使用Fine和Gray模型调整竞争风险，将非心血管疾病死亡作为竞争事件。此外，我们使用基于Gompertz分布的生存时间模型来估计配给对疾病发病年龄延迟的影响。我们还使用模型3中的协变量集评估了糖配给与全因死亡率之间的关联。我们应用标准中介分析（Kenny和Baron 4步分析）来调查糖尿病、高血压和出生体重在糖配给与心血管疾病关系中所解释的比例。

结果

参与者特征

该研究包括63 433名参与者（平均年龄54.6（标准差1.6）岁），其中40 063名被归类为配给组，23 370名为非配给组。配给组年龄较大（55.4岁对53.2岁），3月至5月出生的比例较高（29.3%对20.8%），父母心血管疾病病史的患病率较高（58.5%对56.5%）。此外，配给组参与者的父母患糖尿病或高血压的可能性较低，或仍然存活（13.4%对20.1%）。对于成人水平变量，配给组包括较少的家庭收入超过10万英镑的人（2680名（6.7%）对1817名（7.8%）），Townsend剥夺指数较低（−1.5对−1.4），当前吸烟者较少（4276名（10.7%）对2755名（11.8%）），合并症较多。

生命早期配给暴露与心血管结果的关联

表2显示了生命早期暴露于糖配给与心血管结果之间的关联。对于心血管疾病，与从未暴露的人相比，模型3中的风险比从仅子宫内暴露的0.89（95%置信区间(CI) 0.82至0.97）降至子宫内加一年暴露的0.86（0.79至0.95），进一步降至子宫内加一至两年暴露的0.80（0.73至0.90）（趋势P<0.001）。对于子宫内加一至两年暴露，心肌梗死风险降低（风险比0.75，95% CI 0.63至0.90），心力衰竭（0.74，0.59至0.95），心房颤动（0.76，0.66至0.92），中风（0.69，0.53至0.89），以及心血管疾病死亡率（0.73，0.54至0.98）。

立方样条曲线显示了特定时间间隔内的风险比估计值，将1954年7月至12月出生的人群设为参考组。从子宫内加24个月到仅子宫内，风险比值保持在1以下但逐渐接近1。这种趋势在不同的心血管结果中保持一致（所有结果的非线性P<0.05）。相比之下，未经历糖配给的人与参考组相比，心血管风险无明显差异。对不同时间点出生且无糖配给的人群中心血管疾病发病率的比较显示无显著差异（P>0.05）。

我们基于潜在危险因素进行了分层分析，发现糖配给的效果未受到性别、种族、出生地、多基因风险评分和父母健康的显著修饰（所有交互P>0.05）。

在子宫内和生命早期接触配给的人与未接触配给的人相比，心血管结果发病年龄的延迟逐渐增加。对于心血管疾病，发病年龄延迟从仅子宫内暴露的0.98（95% CI 0.66至1.3）年增加到子宫内暴露加一至两年的2.53（2.25至2.81）年。我们在各种结果中观察到类似的趋势，心力衰竭的发病年龄延迟最大（子宫内加一至两年暴露者为2.96（95% CI 2.43至3.49）年）。

敏感性分析、安慰剂测试和中介分析

在调整后期生活因素后，主要结果保持一致。在考虑竞争风险后（心血管疾病2697例，心肌梗死3139例，心力衰竭3037例，心房颤动2976例，中风3181例，心血管疾病死亡率2624例），累积发病率曲线与我们的主要分析非常相似。接触糖配给的人在所有心血管结果上持续比未配给的同行具有更低的亚分布风险比。我们发现，生命早期糖配给也与全因死亡率降低相关。与从未暴露的人相比，子宫内加一至两年暴露的个体风险比降至0.77（95% CI 0.66至0.90）。

在使用骨关节炎和白内障作为结果的安慰剂分析中，我们在暴露持续时间上未观察到与生命早期糖配给的一致关联，风险比保持在1左右。我们发现，2型糖尿病和高血压事件分别介导了糖配给-心血管疾病关联的23.9%和19.9%。当我们联合纳入这些中介时，它们解释了31.1%的效应，而出生体重仅贡献2.2%。

同期验证和对照队列

英国生物银行（内部对照）、HRS（外部对照）和ELSA（外部验证）队列的基线特征在补充表G-I中呈现。匹配后，ELSA和HRS队列的性别和种族比例与主要队列相似。补充图H和表J显示了英国生物银行对照组中按出生日期划分的各种心血管结果的风险比。在不同的出生期间，风险比保持接近参考组。在HRS中，出生期间与心脏问题无显著关联（风险比1.02，95% CI 0.82至1.21；P=0.72）。在ELSA中，完全调整模型中配给与未配给的心脏问题风险比为0.81（0.64至0.98；P=0.04）。

配给暴露与MRI指标的关联

总体而言，密度曲线在很大程度上重叠，表明按配给状态这些心脏指标的分布差异很小。表3显示了英国生物银行成像研究中配给暴露与心脏MRI指标之间的关联。完全调整后，与未配给者相比，经历配给的参与者左心室每搏输出量指数（0.73（95% CI 0.05至1.41）mL/m²）和左心室射血分数（0.84%，0.40%至1.28%）略有但显著增加。与未暴露于配给的人相比，生命早期接触糖配给的参与者成年后左心室射血分数低（<50%）的可能性较低（调整后比值比0.81，95% CI 0.69至0.95；P=0.009）。左心室质量指数、左心室舒张末期容积指数和左心室质量-容积比的差异很小且无统计学意义。

讨论

主要发现

我们的研究利用糖可用性的准实验性变化，发现生命早期暴露于糖配给与多种心血管结果风险降低相关，暴露时间越长，保护作用越强。具体而言，与从未暴露的人相比，子宫内加一至两年暴露于配给的人心血管疾病风险降低20%，心肌梗死（25%）、心力衰竭（26%）、心房颤动（24%）、中风（31%）和心血管疾病死亡率（27%）的风险也降低。

这种分级关联进一步反映在疾病发病的延迟上；例如，子宫内加一至两年暴露于糖配给的参与者比未暴露的同行晚约2.53年发展心血管疾病。从未经历配给的同期对照组中的风险比保持接近1，而安慰剂结果（骨关节炎和白内障）不受配给暴露的影响，从而进一步支持我们发现的稳健性。尽管心脏MRI参数的差异很小，但经历配给的人显示出左心室每搏输出量指数（0.73 mL/m²）和左心室射血分数（0.84%）的小但显著增加。总之，这些结果突显了受孕后生命最初1000天内受限糖暴露对心血管健康的持久益处。

与其他研究的比较

在Gracner及其同事建立的基础上，我们的研究通过系统评估生命早期糖配给与全面心血管结果范围之间的关联，将"疾病胎儿起源"假说扩展到心血管领域。van den Berg及其同事先前的工作专注于1949年甜食配给的短暂取消，发现了教育成就、身体质量指数和饮食偏好的轻微益处。然而，他们发现短期暴露于该政策与心血管疾病或2型糖尿病之间无显著关联。我们通过检查贯穿生命最初1000天（包括产前和产后时期）的持续糖配给的影响，直接在此基础上进行扩展。我们的观察表明，子宫内暴露于糖配给对观察到的心血管益处有显著贡献，尽管并非唯一。

几项先前的发现与我们的观察一致。Gertler和Gracner先前的工作使用ELSA数据表明，生命早期配给将高胆固醇患病率降低了7.4%，心血管事件降低了4.1%，突显了生命早期糖限制与长期血脂和心血管健康之间的密切联系。此外，Gracner及其同事表明，生命早期糖配给可能预防糖尿病和高血压，这两者都是心血管疾病的主要危险因素。在非糖尿病人群中，较高的母体葡萄糖浓度与儿童期血压升高和后代先天性心脏病风险增加相关（葡萄糖每增加10 mg/dL，风险增加8%）。其他研究将过量的母体糖摄入与代谢功能障碍增加相关联。此外，与糖摄入相关的母体状况与后代心血管健康密切相关。例如，肥胖母亲的儿童被记录显示颈动脉内膜-中膜厚度增加和左心室同心重构，表明母体肥胖的跨代影响。此外，多项研究表明，（妊娠）糖尿病可以功能上编程胎儿器官系统，增加心血管改变。值得注意的是，妊娠期间母体能量摄入较低可能会增加儿童动脉粥样硬化的易感性。在我们的研究中，总热量摄入变化不到5%，且热量摄入的大部分变化由糖摄入变化引起，允许相对干净的糖特异性视角。通过建立基于人群的证据，我们的研究填补了生命早期糖限制如何影响长期心血管风险的空白。子宫内和婴儿期糖限制的持久心血管优势强调了母体营养和更广泛的生命早期饮食环境在塑造长期心血管风险中的重要性。

Gracner及其同事观察到，生命早期糖配给将糖尿病和高血压风险分别降低了约35%和20%——这两种心血管疾病的关键危险因素。我们的中介分析表明，尽管2型糖尿病和高血压共同解释了糖配给-心血管疾病关联的一部分，但糖配给与心血管风险之间的大部分关联可能超出了糖尿病和高血压的途径。尽管先前研究发现出生体重与成年期慢性疾病之间存在密切联系，但出生体重似乎在糖配给-心血管疾病关联中扮演相对次要的角色，支持了发育早期营养质量（而非仅出生大小）可能是长期心血管健康更关键决定因素的观点。未来研究应调查将糖配给与心血管结果联系起来的替代途径。

一项荟萃分析表明，生命最初1000天内的不良经历可能导致婴儿血管壁的适应性变化并增加颈动脉内膜-中膜厚度，突显了关键发育窗口期间心脏结构的营养编程。在我们的成像分析中，与从未配给的人相比，生命早期暴露于糖配给的个体显示出左心室每搏输出量指数和左心室射血分数的小但有意义的增加。这些发现与一项纵向成像研究一致，该研究表明较高的妊娠期葡萄糖浓度可能与4岁时射血分数降低相关。此外，妊娠期间肥胖的女性的后代从胎儿期到婴儿期显示出左心室应变降低。在我们的研究中，观察到的心室功能增强支持"节俭表型"假说，即早期营养限制将器官系统编程为在资源有限条件下最佳性能，可能解释了我们参与者的持续心脏优势。通过特别将受孕后生命最初1000天内的糖配给与有利的成年心脏指标联系起来，我们的结果表明生命早期有针对性的营养策略有可能增强心脏功能。

临床和政策意义

在配给期间，包括孕妇和儿童在内的所有人的糖配给明显符合现代饮食建议。成人糖摄入量限制在每天40克以下，与世卫组织指南保持一致，即将游离糖保持在每日总能量摄入的10%以下（2000千卡饮食约为50克）。重要的是，在此期间，2岁以下婴儿不允许添加糖，这一限制反映了强调将2岁以下婴儿糖摄入量最小化的更新指南。通过无意中模仿这些当代营养原则，我们的发现超越了糖配给的历史背景，显示了世卫组织、美国饮食指南和美国心脏协会倡导的现有限制对心血管的影响。

研究结果的生物学合理性

糖配给-心血管疾病关联背后的生物学机制可能因发育阶段而异。在子宫内阶段，母体胰岛素和代谢状态可能通过潜在的表观遗传修饰、激素失衡或器官重编程影响胎儿发育。在母乳喂养阶段，产后母体添加糖摄入量增加与人乳中胰岛素浓度升高正相关，这可能影响婴儿期。一旦婴儿开始食用固体食物，他们可能会遇到富含添加糖的高度加工产品，从而塑造味觉偏好和代谢轨迹。通过涵盖从怀孕到婴儿期的整个生命早期窗口，我们的设计没有精确捕捉这些不同的暴露，但揭示了它们对长期心血管风险的集体影响。我们观察到的随着暴露从受孕持续到出生后而逐渐增强的保护性关联，强调了胎儿和产后因素的重要性，尽管通过不同的生物学途径。

尽管生命早期糖配给保护作用的确切机制尚未完全理解，但已提出了几种合理的机制。妊娠期间母体高血糖减少可能降低胎儿胰岛素分泌，防止不良适应，如心肌细胞肥大、血管僵硬和心脏重构改变。减少母体糖摄入也可能调节氧化应激和炎症，这是胎儿血管发育的关键因素。葡萄糖浓度升高会增加活性氧并激活胎盘中的促炎通路（如NF-κB），损害内皮功能和血管反应性。关键窗口期间受限糖暴露可能降低活性氧浓度并保持一氧化氮的生物利用度。

研究的优点和局限性

我们的研究有几个优点。首先，基于Gracner及其同事建立的准实验设计，我们将此设计应用于成年期广泛的心血管结果，并将临床心血管终点与详细的心脏MRI数据相结合，使我们能够评估生命早期糖配给暴露对亚临床和临床影响。其次，我们进行了中介分析，以探索连接早期糖限制与后期心血管风险的潜在途径，如糖尿病、高血压和出生体重。第三，我们有关于社会经济地位、生活方式行为、父母健康和遗传数据的全面信息，并在各种分析模型和规格中一致观察到糖配给的保护作用。第四，我们的大样本量使我们能够分别识别子宫内暴露和子宫内加产后暴露的效果，即使使用狭窄的分析窗口。这提高了我们结果的精确度。最后，我们使用两个外部队列分别作为验证和对照组。结果表明，这种关联不是单一队列中的偶然发现，也不能在未实施糖配给的国家中复制，降低了全球长期趋势解释结果的可能性。

尽管有其优点，但本研究有几个局限性。我们的研究涉及较早时代的队列，因此在推断到具有不同饮食习惯的现代人群时应谨慎。尽管饮食习惯发生了变化，但糖等基本食品始终占据重要位置。因此，这些变化不太可能推翻我们的主要发现。人们对一般时间趋势或随着时间推移疾病检测的改善存在担忧。然而，1954年12月后出生的未配给成年人的疾病风险相似，风险比始终在1左右，表明这些时间因素并未驱动我们的发现。甜食配给在糖配给结束前几个月结束，可能影响了结果。然而，甜食的总消费量相对较小（不到糖消费量的五分之一），其主要成分是糖本身。如果这种时间差异有任何影响，它可能会使风险比减弱，使我们的结果更加保守而不是夸大。关于潜在的虚假相关性，我们使用安慰剂结果（如骨关节炎和白内障）重新估计了完整模型，这些结果显示无显著关联。

此类研究中的一个常见担忧是配给期间和之后组之间存在未观察到的差异。为了克服这一点，我们建立了由在英国以外出生的个体组成的同期对照组，从而实现更可靠的比较。尽管与我们的发现一致的机制分析动物研究以及我们对多条途径的中介分析，但将暴露与结果联系起来的生物学机制在很大程度上仍然未知，需要进一步的基础研究来阐明。此外，尽管英国生物银行为研究暴露-结果关系提供了大型详细数据集，但它缺乏国家代表性，因为参与者往往比普通人群更富有、更健康。然而，配给和非配给队列的一致招募方案缓解了对差异选择偏差的担忧。此外，我们还在ELSA队列中验证了糖配给与长期心血管风险之间的关联，这加强了我们发现的普遍性。

该研究受到右删失的限制，并且缺乏研究前死亡率数据。然而，鉴于配给和非配给成年人的死亡率相似且较低，这一担忧可能很小。出生体重、出生前后母亲吸烟和母乳喂养等早期生命因素容易受到回忆偏差和一定程度的缺失数据的影响。然而，没有足够的证据表明这些因素与出生期间有强烈相关性，特别是在我们队列相对较窄的研究窗口内。此外，早期生命因素的分布在配给和非配给组之间似乎相对平衡，无显著差异，表明它们不太可能对我们的结果产生重大影响。然而，中介分析中出生体重的结果应谨慎解释。

由于1950年代结束的独特糖配给政策和当时时代的限制，没有详细的个体水平食品摄入数据。我们认识到，国家平均水平可能掩盖了糖消费中相当大的个体差异。我们使用了多个数据源，并按性别、种族、居住地、遗传和父母健康进行了亚组分析，发现不同人群组中趋势一致。在调整许多协变量后，我们观察到糖配给暴露时间与结果之间的一致趋势，表明这是一种政策层面而非个体差异驱动的效果。此外，糖摄入变化的社会经济差异在社会阶层（A、B、C、D）之间很小，表明此政策的覆盖范围广泛且相对均匀。未来需要进行具有前瞻性收集的详细个体水平饮食数据的随机对照试验来验证我们的发现。我们还注意到，酒精消费测量不太精确，因为问卷记录的是频率类别而不是绝对数量。尽管该问卷被广泛使用和验证，但在解释结果时应考虑潜在的报告偏差和不精确性。还应考虑同时发生的并发变化（如其他食品类别的去配给）、总热量摄入变化和购买力变化的潜在混杂。为克服这些问题，我们调整了变化最大的食品类别——脂肪的摄入量，并纳入了根据消费者价格指数调整的实际食品价格指数；我们的结果在这种条件下仍然稳健。此外，总热量摄入变化不到5%，其中大部分差异来自糖和脂肪。因此，在我们全面的调整策略下，此分析仍可被视为评估糖特异性效果的相对干净的自然实验。

最后，应谨慎解释图2中最终暴露组（≤21个月）和非白人参与者的结果，因为样本量较小和事件计数有限，可能导致风险估计不稳定。然而，我们使用更广泛的暴露分类（例如，仅子宫内，子宫内加一至两年）的主要分析缓解了这种不稳定，并强化了观察到的风险模式的整体稳健性。

结论

我们的发现表明，子宫内和婴儿期受限糖暴露，尤其是暴露时间更长时，提供了对多种心血管结果风险的更大保护，并延迟了疾病发病。我们的结果强调了受孕后生命最初1000天内关注糖配给的早期生命政策的心脏益处。我们的发现为未来针对更精细干预和每个发育阶段机制研究的随机对照试验提供了启示。进一步的研究应调查个体水平的饮食暴露，并考虑遗传、环境和生活方式因素之间的相互作用，以开发更个性化的预防策略。