环境低剂量镉暴露导致老年雄性小鼠认知功能下降 - 认知障碍

环境低剂量镉暴露导致老年雄性小鼠认知功能下降Cadmium exposure at low environmental levels induces cognitive decline in aged male mice - ScienceDirect

环球医讯 / 认知障碍来源：www.sciencedirect.com美国 - 英语2026-01-22 20:59:22 - 阅读时长5分钟 - 2435字

本研究通过12周低剂量镉暴露实验（3.3毫克/升饮用水）发现，老年雄性小鼠脑组织镉蓄积显著升高后，海马体神经元密度降低并破坏氧化还原稳态，同时脑内生物活性信号脂质（如溶血磷脂酸、油酰胺）和酰基肉碱水平下降，引发认知功能障碍；研究首次证实环境相关剂量的镉（接近人类膳食暴露水平）可通过干扰脂质代谢和氧化应激机制促进认知衰退，为老年人群镉暴露与阿尔茨海默病风险关联提供了关键实验证据，提示环境镉污染可能是老年认知障碍的重要潜在风险因素。

摘要

镉（Cd）是一种通过饮食、环境和职业途径蓄积的神经毒性金属，与氧化应激和神经炎症密切相关。目前关于低剂量环境镉（相当于人类膳食水平）对老年小鼠认知功能的机制影响尚不明确。本研究对20月龄雄性C57BL/6J老年小鼠进行为期12周的实验，通过饮用水添加3.3毫克/升镉（实验组）或对照组（不含镉）。采用Y型迷宫评估认知功能，高效液相色谱分析硫醇/二硫键氧化还原状态，电感耦合等离子体质谱测定脑镉水平，组织学分析海马体形态，并通过高分辨质谱进行代谢组学检测。结果表明：低剂量环境镉暴露导致老年雄性小鼠脑组织镉蓄积并损害认知功能，伴随海马体CA1区神经元密度降低。镉暴露使血浆氧化还原状态向氧化方向偏移，同时脑内羟基十四烷酸升高而N-油酰乙醇胺降低。脑内生物活性信号脂质（溶血磷脂酸、油酰胺、鞘磷脂、鞘氨醇）和特定酰基肉碱水平下降。脑内磷酸吡哆醛、硫辛酰胺升高及谷氨酰胺降低提示潜在代偿反应。环境低剂量镉暴露通过破坏氧化还原稳态和系统性脂质代谢，导致老年雄性小鼠认知衰退并引发代偿机制。研究结果表明，人类膳食中常见的环境镉水平可能促进认知功能下降。

引言

镉是一种环境中天然存在的有毒重金属，饮食是普通人群暴露的主要来源。人体组织中的镉浓度随年龄逐渐升高，在40-60岁人群达到峰值（Satarug, 2018）。现有证据表明，包括镉在内的金属暴露存在性别特异性差异及其相关健康危害（Kim et al., 2014; Llop et al., 2013）。尽管女性肺、肝、肾等器官的细胞镉水平较高（Nishijo et al., 2004），但男性膳食镉摄入量更大（Kim et al., 2018），提示男性可能因更高暴露水平而面临更严重的镉相关健康问题。

既往小鼠研究表明，低剂量镉暴露可促进肺纤维化、脂质蓄积和线粒体功能障碍（Hu et al., 2019, 2017），并加剧肝脂肪变性（Go et al., 2015b）。在脑组织中，由于脑质量随年龄逐渐减少（Peters, 2006）及血脑屏障年龄相关性损伤（Knox et al., 2022），镉负担随年龄增加；同时因镉的长生物半衰期（Lech and Sadlik, 2017; Ruiz et al., 2010），其在神经组织中持续蓄积。多项小鼠研究证实镉对认知功能的负面影响（Alam et al., 2021; Ali et al., 2021）。人类研究显示：美国成年人横断面研究发现镉可在脑组织蓄积（Al-Saleh and Shinwari, 2001），系统评价报告了镉暴露与认知表现的关联（Chatterjee and Kortenkamp, 2022; Yang et al., 2023），即使在普通人群常见且被视为无害的暴露水平，较高的镉蓄积仍与神经认知衰退相关（Ciesielski et al., 2013）。

既往研究表明，年轻小鼠的镉暴露通过氧化应激和神经炎症机制导致认知损伤（Ali et al., 2021; Fan et al., 2021）。腹腔注射镉（1毫克/千克，8周）通过神经元铁死亡和脂质过氧化引发年轻小鼠认知功能障碍（Wang et al., 2024）；饮用水口服镉暴露（3毫克/升）对年轻小鼠多认知域产生不利影响：5个月暴露损害嗅觉学习记忆（Wang et al., 2018），7个月暴露破坏海马神经发生，导致短期空间记忆缺陷（Wang et al., 2022）；长期低剂量口服镉（1毫克/升，6个月）引发年轻小鼠空间工作记忆障碍、血脑屏障通透性增加及淀粉样蛋白β（Aβ）和炎症水平升高（Liu et al., 2023）。

然而，关于镉诱导认知衰退的机制，特别是在衰老背景下的认知衰退机制仍缺乏全面理解。现有研究多聚焦年轻小鼠，忽视了认知衰退问题突出的老年群体。此外，短期/高剂量暴露及绕过胃肠道的腹腔注射方式，不能真实反映环境低剂量镉暴露。鉴于饮食暴露是镉蓄积的主要驱动因素，本研究采用20月龄雄性小鼠，通过饮用水给予3.3毫克/升氯化镉（12周），模拟人类环境镉暴露水平，并应用非靶向高分辨代谢组学分析潜在机制。

实验动物与镉暴露

实验方案经埃默里大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）批准，严格遵循相关指南。来自美国国立老龄化研究所（NIA）的20月龄雄性C57BL/6J小鼠自由摄取标准饲料（LabDiet Rodent Diet, Irradiated, 5053），实验组（N=10）饮用含3.3毫克/升氯化镉（CdCl₂，Sigma-Aldrich, MA, USA）的去离子水，对照组（Cont）饮用普通水。

脑组织镉蓄积

12周低剂量环境镉暴露后检测脑镉浓度。实验组脑组织镉蓄积量显著高于对照组（对照组：0.3±0.04 vs. 镉组：1.8±0.4 皮克/毫克组织，图1）。镉组小鼠脑镉水平约为波兰人群（1-80岁）脑镉值（0-120 皮克/毫克湿重，平均20）的十分之一（Lech and Sadlik, 2017），表明本研究剂量和暴露时长与人类环境暴露水平相当。

讨论

本研究通过证明低剂量镉暴露可改变老年雄性小鼠脑脂质代谢、增加氧化应激并导致认知损伤，丰富了镉与痴呆关联的认知。脑脂质代谢紊乱具有高度相关性，因为脑组织含脂量高（干重约50%）（Hornemann, 2021），且其脂肪酸氧化能力随年龄下降（Li et al., 2023）。本研究中镉暴露小鼠的脑镉浓度（1.8 皮克/毫克组织）处于人类环境暴露相关范围内。