科学家们开发出一种新型工具，可以增强脑细胞的能量产生，并逆转痴呆小鼠模型中的记忆丧失。发表在《自然神经科学》上的这项研究表明，线粒体活性低下可能是阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病中认知衰退的直接原因。通过在参与记忆的脑部区域——海马体中激活这一新工具，研究人员能够恢复早期疾病相关损伤小鼠的识别记忆。
这项研究由法国马让迪神经中心(Inserm和波尔多大学)的研究人员领导，并与加拿大蒙克顿大学以及几个欧洲神经科学中心合作完成。研究团队的目标是探索受损的线粒体功能是否在脑部疾病的认知症状中起因果作用。线粒体常被描述为细胞的"发电厂"，负责产生细胞功能所需的能量，包括神经元在内的各种细胞都需要这种能量。
先前的研究已在帕金森病、阿尔茨海默病和额颞叶痴呆等疾病中反复观察到线粒体功能缺陷。但这些关联主要是相关性的。目前尚不清楚这些能量障碍是认知问题的根本原因，还是其他疾病机制的次要效应。造成这种不确定性的主要原因之一是缺乏能够在活体脑组织中直接且选择性地增加线粒体活性的工具。
"我和我的合作者长期以来一直致力于研究线粒体（这些微观能量发电站）如何支持最佳脑功能的机制，"该研究作者、蒙克顿大学生物学副教授兼线粒体信号传导加拿大研究主席埃蒂安·埃贝尔·沙泰兰解释说。
"线粒体产生细胞过程所需的能量，它们在大脑中的作用特别关键，因为大脑是人体中能量需求最高的器官。我们先前的研究表明，即使是线粒体活性的细微变化，也会对学习和记忆等关键认知功能产生重大影响。"
"此外，有人假设大脑中的线粒体功能障碍可能促成各种神经退行性疾病的发作和进展。受这些见解的启发，我们寻求开发一种能够增强线粒体活性的新工具。我们的目标是加深对这些细胞器在维持正常脑功能中所起作用的理解，并探索减轻或减缓某些神经退行性疾病发展的潜力。"
研究人员使用一种称为化学遗传学(chemogenetics)的方法开发了一种新工具，该方法允许通过合成化合物控制特定的细胞功能。在化学遗传学中，受体经过基因工程改造，使它们不再对身体的天然分子产生反应，而是可以被一种原本惰性的化学物质激活。在这种情况下，研究团队创建了一种名为mitoDREADD-Gs的受体。DREADD代表"仅由设计药物激活的设计受体"，这些受体被设计为只对实验室制造的化合物氯氮平-N-氧化物产生反应。
mitoDREADD-Gs被设计为定位于细胞内的能量产生结构——线粒体。当给予氯氮平-N-氧化物时，它会激活受体，触发增强线粒体活性的内部信号通路。研究人员首先确认Gs蛋白——一种关键信号分子——存在于线粒体内。然后，他们构建了一个DREADD受体版本，可以专门在细胞器内激活Gs信号。
当在培养的细胞中激活mitoDREADD-Gs时，研究人员观察到线粒体功能明显增加。膜电位上升，氧气消耗增加，整体能量产生得到改善。这些效果仅在受体的线粒体靶向版本中观察到，而非在保留在细胞器外部的版本中。这提供了初步证据，表明直接刺激线粒体信号传导可以增强能量代谢。
"已知有几种分子或治疗方法会降低线粒体活性，"沙泰兰告诉PsyPost。"让mitoDREADD-Gs特别令人兴奋的是，它是极少数能够以靶向和可控方式增加线粒体活性的工具之一。这一发现是一个重大突破，因为它为研究和潜在改善细胞（尤其是大脑中的细胞）产生能量的方式开辟了新的可能性。"
接下来，他们测试了这种线粒体激活是否能对抗记忆障碍。为此，他们使用了额颞叶痴呆小鼠模型(P301S小鼠)和阿尔茨海默病小鼠模型(APP/PS1小鼠)。这两种模型都表现出与人类患者症状相似的早期记忆缺陷，以及海马体中线粒体活性降低。
研究人员使用病毒载体将mitoDREADD-Gs递送到这些小鼠的海马体中。数周后，他们使用新物体识别任务测试记忆，这是一种广泛使用的行为测试，小鼠通常会花更多时间探索新物体而非熟悉物体。患有类痴呆病理的小鼠在这项任务中表现不佳，表明存在记忆障碍。但当在学习后不久激活mitoDREADD-Gs时，它们的记忆表现显著改善。
当使用非线粒体版本的受体时，未观察到这些效果。记忆丧失的逆转需要激活线粒体Gs信号传导和下游蛋白激酶A(PKA)的刺激，PKA是线粒体功能的关键调节器。研究人员进一步表明，激活mitoDREADD-Gs增加了特定线粒体蛋白的磷酸化，并增强了参与能量产生的呼吸复合物的组装。
在另一组实验中，研究团队还证明mitoDREADD-Gs可以逆转大麻素THC引起记忆和运动障碍。这些效果已知涉及脑回路中线粒体功能的抑制。当在海马体或纹状体神经元中激活mitoDREADD-Gs时，它防止了THC引起的记忆障碍和僵直反应。这些发现为该工具可以对抗与线粒体抑制相关的行为了缺陷的观点提供了额外支持。
重要的是，即使在基础病理（如tau蛋白聚集或淀粉样蛋白堆积）保持不变的情况下，mitoDREADD-Gs在痴呆模型中的记忆拯救效果仍然发生。这表明神经退行性疾病中至少一些认知症状可能源于可调节的线粒体功能障碍，而非不可逆的结构损伤。
"我们的研究表明，当线粒体（我们细胞中产生能量的微小结构）不能正常工作时，它们可以直接导致痴呆中观察到的一些症状，"沙泰兰解释道。"事实上，我们在两种不同的痴呆小鼠模型中发现了低线粒体活性和记忆问题之间的明确联系。为了进一步探索这一点，我们创建了一种名为mitoDREADD-Gs的新工具。当该工具在大脑中被激活时，它会增强线粒体活性。值得注意的是，在海马体（大脑中在记忆中起关键作用的部分）中开启它就足以逆转这些小鼠的记忆丧失。"
"为什么这很重要？因为大脑需要大量能量才能正常运作，而能量产生问题与阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症等疾病有关。通过拥有一个可以安全且特异性地增强脑细胞能量产生的工具，研究人员可以探索改善记忆和减缓神经退行性疾病进展的新方法。这是理解和潜在治疗影响数百万人的疾病的又一重大进展。"
虽然这些发现提供了线粒体功能障碍可以直接损害记忆的证据，但仍有许多问题。这项研究是在小鼠身上进行的，尽管这些动物模型模仿了人类疾病的某些方面，但并未捕捉到其全部复杂性。目前尚不清楚在人类脑组织或活体患者中是否会观察到类似效果。
另一个限制是mitoDREADD-Gs工具基于基因治疗和化学遗传学，尚未获得广泛临床使用的批准。在治疗环境中将受体递送到特定脑区域和细胞类型将具有挑战性。
"为了测试我们的工具mitoDREADD-Gs，我们必须使用手术方法将病毒注射到小鼠大脑中，"沙泰兰指出。"这使得该工具能够在特定脑区域被激活。虽然在我们的研究中效果良好，但目前对人类来说并不现实，因为该程序非常具有侵入性。这就是为什么我们现在正在寻找更安全、更实用的方法，利用我们所学到的知识帮助开发未来的痴呆治疗方法。"
尽管如此，该工具为剖析线粒体在脑功能中的生物学作用以及在动物模型中测试实验性治疗提供了一种强大方法。
"在我们的研究中，我们还仔细观察了当mitoDREADD-Gs被激活时脑细胞内部发生的情况，"沙泰兰说。"我们能够确定导致线粒体活性增加——最终导致更好记忆的分子事件链。我们现在正在努力找出哪些类型的脑细胞最受这些变化的影响。这将帮助我们了解在痴呆的哪个阶段这些效果可能最有用，以及根据疾病进展程度是否有可能逆转症状。"
"我想请您认可我的共同通讯作者卢伊吉·贝洛基奥和乔瓦尼·马尔西卡诺以及其他所有合作者的杰出工作，"他补充道。
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