基因毒性侵害导致黑色素干细胞(McSCs)产生不同的结果。在细胞毒性基因毒素暴露下，如X射线照射，McSCs的自我更新能力受损，导致细胞耗尽和头发变白。在稳态情况下，McSCs维持自我更新和色素平衡。然而，致癌基因毒素会促进KIT信号传导并改变花生四烯酸代谢，从而产生黑色素瘤创始克隆并发展为黑色素瘤。图片来源：Emi K. Nishimura / 东京大学，日本
在人的一生中，我们的细胞不断暴露于可能损伤DNA的环境和内部因素之下。虽然这种DNA损伤已知会同时导致衰老和癌症，但其精确联系——特别是受损干细胞如何塑造长期组织健康——一直难以捉摸。
黑色素干细胞(McSCs)是组织驻留干细胞，作为成熟黑色素细胞的来源，而黑色素细胞是负责头发和皮肤着色的色素产生细胞。在哺乳动物中，这些干细胞作为未成熟的黑素母细胞驻留在毛囊的隆起-亚隆起区域，通过周期性再生维持色素沉着。
发表在《自然-细胞生物学》上的一项研究，由东京大学的Emi Nishimura教授和Yasuaki Mohri助理教授领导，利用小鼠的长期体内谱系追踪和基因表达谱分析，研究了McSCs如何应对不同类型的DNA损伤。
研究团队确定了对DNA双链断裂的一种特定反应：衰老耦合分化(seno-differentiation)，这一过程中McSCs不可逆地分化并随后丢失，导致头发变白。这个过程由p53-p21通路的激活驱动。
相比之下，当暴露于某些致癌物，如7,12-二甲基苯并(a)蒽或紫外线B时，McSCs会绕过这种保护性分化程序——即使存在DNA损伤。相反，它们保留自我更新能力并克隆扩增，这一过程由局部生态位和表皮内分泌的KIT配体支持。这种来自生态位的信号抑制了衰老耦合分化，使McSCs倾向于易患肿瘤的命运。
Nishimura表示："这些发现揭示了同一干细胞群可以根据应激类型和微环境信号遵循对抗性命运——耗尽或扩增。这重新定义了头发变白和黑色素瘤不是无关事件，而是干细胞应激反应的不同结果。"
重要的是，这项研究并不表明灰白头发能预防癌症，而是表明衰老耦合分化代表一种应激诱导的保护途径，可清除潜在有害细胞。相反，当这一机制被绕过时，受损McSCs的持续存在可能会增加黑色素瘤发生的风险。
通过识别控制这种命运分叉的分子回路，该研究提供了一个概念框架，将组织衰老和癌症联系起来，并强调了通过自然"衰老溶解"消除潜在有害干细胞的有益作用，从而产生一种可抵御癌症的表型。
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