伐瑞加塞斯塔特(varegacestat)——一种研究中的口服每日一次γ分泌酶抑制剂(GSI)——用于治疗成人硬纤维瘤的新药申请(NDA)已提交至美国食品药物管理局(FDA)，根据一份新闻稿报道。¹
此次申请的支持依据来自RINGSIDE III期试验(NCT04871282)的结果，该试验证实伐瑞加塞斯塔特与安慰剂相比，显著降低了84%的疾病进展或死亡风险(HR 0.16;95% CI, 0.071-0.375;P<.0001)，且达到了所有关键次要终点。RINGSIDE试验的详细数据将在2026年美国临床肿瘤学会年会的口头报告中公布。
主要终点和反应数据
RINGSIDE试验达到了具有高度统计学意义的主要终点——无进展生存期(PFS)。与接受安慰剂治疗的患者相比，伐瑞加塞斯塔特治疗组的疾病进展或死亡风险降低了84%，这在系统性治疗选择仍然有限的疾病中是一种具有临床意义的显著疗效。
通过盲法独立中心审查使用RECIST v1.1标准评估的确认客观缓解率(ORR)显示，伐瑞加塞斯塔特组为56%，而安慰剂组仅为9%(P<.0001)。这种缓解率的六倍以上差异强化了PFS的获益，并提供了患者个体水平上具有临床意义肿瘤退缩的证据。
在肿瘤体积的探索性分析中，与安慰剂组相比，伐瑞加塞斯塔特组从基线变化的中位最佳值达到了-83%对比+11%，绝对差异接近94个百分点，表明在大多数接受治疗的患者中，肿瘤缩小显著且持久。
次要终点和患者报告结局
该试验达到了所有关键次要终点，包括在第24周肿瘤体积减小和第12周最严重疼痛强度方面与安慰剂相比的统计学显著改善，后者是使用患者报告结局工具测量的。在硬纤维瘤中，慢性致残性疼痛是患者最严重的疾病负担之一，将疼痛强度作为受控次要终点具有特殊相关性。
试验中评估的其他次要终点包括缓解持续时间、肿瘤体积最大减小程度、更广泛的患者报告结局，以及安全性和耐受性。
RINGSIDE试验还包括一个开放标签延长期，目前仍在进行中，可为监管申请提供长期疗效和安全性数据。
安全性和耐受性
伐瑞加塞斯塔特总体耐受性良好，其安全性特征被描述为可控，且与γ分泌酶抑制剂(GSI)药物类别一致。治疗组中最常见的不良事件包括腹泻(82%)、疲劳(44%)、皮疹(43%)、恶心(35%)和咳嗽(34%)。大多数不良事件的严重程度为1级或2级。口服每日一次给药方式和可控的耐受性特征可能支持在通常需要长期系统性治疗的患者人群中持续用药。
试验设计和研究人群
RINGSIDE是一项全球性随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，纳入了156名进展性硬纤维瘤患者，代表了在该人群中进行的最大规模随机研究。患者被随机分配接受伐瑞加塞斯塔特1.2 mg每日一次或安慰剂治疗，直至疾病进展或死亡。主要终点是通过盲法独立中心审查评估的PFS，具有统计学控制的次要终点包括使用RECIST v1.1评估的确认ORR、缓解持续时间、第24周时肿瘤体积变化、第12周时疼痛强度变化，以及安全性和耐受性。
疾病背景和未满足需求
硬纤维瘤，也称为侵袭性纤维瘤病或硬纤维瘤样纤维瘤病，是一种侵袭性的非转移性软组织肿瘤，易于复发。美国每年约有1000至1650人被诊断为硬纤维瘤，估计有10,000至11,000名患者在任何特定时间点接受积极治疗。虽然硬纤维瘤不被归类为恶性肿瘤，但它们带来显著的临床负担：受影响的患者可能经历致残性慢性疼痛、身体畸形，以及在某些情况下，根据肿瘤位置可能导致危及生命的器官损伤。这些后果常常需要系统性治疗来预防永久性残疾，但目前尚无获FDA批准的靶向口服治疗药物。
伐瑞加塞斯塔特的作用机制是抑制参与Notch信号通路的γ分泌酶，该通路与硬纤维瘤生长有关，这代表了一种针对此疾病的方法。硬纤维瘤历史上通过密切观察、手术、放疗以及细胞毒或激素系统性治疗的组合进行管理，但这些方法中没有一种被FDA特别批准用于此适应症。²如果获批，伐瑞加塞斯塔特将成为继nirogacestat(Ogsiveo)后第二个用于进展性成人硬纤维瘤的口服靶向治疗药物。
免疫瘤公司(Immunome)总裁兼首席执行官Clay B. Siegall博士在新闻稿中表示："我们相信伐瑞加塞斯塔特有望为进展性硬纤维瘤的成年患者提供一种有意义的新型口服治疗选择，我们感谢参与此项申请的患者、家属、研究者和研究场所团队。"¹
参考文献
- Immunome announces submission of new drug application to U.S. FDA for varegacestat for the treatment of adults with desmoid tumors. 新闻稿. Immunome. 2026年4月29日. 2026年4月29日访问.
- Federman N. 硬纤维瘤的分子发病机制及γ分泌酶抑制的作用. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):62. doi:10.1038/s41698-022-00308-1
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