FDA与EMA加速审批计划与新药治疗价值之间的关联：回顾性队列研究 - 创新药物

摘要

目的评估美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准的新药的治疗价值，以及这些评级与通过加速审批计划获得监管批准之间的关联。

设计回顾性队列研究。

背景 2007年至2017年间FDA和EMA批准的新药，随访至2020年4月1日。

数据来源 通过五个独立组织(Prescrire以及加拿大、法国、德国和意大利的卫生部门)对新药的评级来衡量治疗价值。

主要结果指标 被评定为具有高治疗价值的新药比例；高治疗价值评级与加速审批状态之间的关联。

结果 2007年至2017年，FDA和EMA分别批准了320种和268种新药，其中181种(57%)和39种(15%)符合至少一个加速审批计划的条件。在267种有治疗价值评级的新药中，84种(31%)被至少一个组织评定为具有高治疗价值。与非加速审批药物相比，FDA批准的加速审批药物中被评为高治疗价值的比例更高(45%(69/153)比13%(15/114)；P<0.001)，EMA批准的加速审批药物也是如此(67%(18/27)比27%(65/240)；P<0.001)。对于FDA而言，加速审批计划对药物被独立评定为高治疗价值的敏感性和特异性分别为82%(95%置信区间72%至90%)和54%(47%至62%)；而对于EMA，分别为25.3%(16.4%至36.0%)和90.2%(85.0%至94.1%)。

结论过去十年中，FDA和EMA批准的新药中不到三分之一被五个独立组织中的至少一个评定为具有高治疗价值。尽管加速审批药物比非加速审批药物更可能获得高评级，但FDA批准但EMA未批准的大多数加速审批药物被评定为治疗价值较低。

引言

全球临床实践中引入的大多数新药首先由美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准。在过去二十年中，这两个监管机构已建立了旨在加快严重疾病药物开发和监管审查的计划。FDA有四个主要加速计划：快速通道(1987年推出)、加速审批(1992年)、优先审查(1992年)和突破性疗法(2012年)。EMA有两个此类计划：加速评估(2005年)和有条件上市许可(2006年)。EMA于2016年推出了第三个计划——优先药品方案(PRIority MEdicines, PRIME)。这些加速计划旨在优先考虑最重要的药物，以便患者更快获得，现已成为大多数新药获批的主要途径。FDA在2019年通过至少一个加速计划批准了60%的新药；相比之下，2000年仅有34%的药物批准是加速的。

FDA和EMA指南指出，加速计划通常应保留给预期能提供比现有疗法改进的药物。然而，FDA和EMA均未特别要求提供比较有效性数据，或使监管批准取决于比较有效性；大多数新药是基于安慰剂对照试验或单臂研究获批的。相比之下，批准后，卫生系统和付款方通常根据与现有疗法相比的附加效益来决定是否报销新药。

因此，受益于FDA和EMA加速计划的药物的治疗价值尚不确定。本研究利用四个国家(加拿大、法国、德国和意大利)卫生部门和一个独立非营利组织(Prescrire)发布的治疗价值评级，评估了2007年至2017年间FDA和EMA批准的所有新药的加速计划与治疗价值评级之间的关联。

方法

研究队列

我们使用公开可用的FDA和EMA数据库，确定了2007年1月1日至2017年12月31日期间FDA和EMA分别批准的所有新药和生物制剂，排除了仿制药、生物类似药、诊断剂、对比剂和成像剂。我们选择这一研究时间段，以便从批准日期起至少有两年的日历随访期来评估药物的治疗价值。所有数据更新至2020年4月1日。

加速计划和监管状态

采用我们先前描述的方法，我们从FDA和EMA数据库中提取了研究队列中每种药物的关键信息，包括通用名和商品名、治疗领域(世界卫生组织的解剖学治疗学分类系统)、批准日期、适应症、加速计划和孤儿药 designation(罕见疾病，在美国《孤儿药法案》中定义为影响少于20万人，在欧盟《孤儿法规》中定义为患病率低于万分之五)。FDA的加速计划包括优先审查、加速审批、快速通道和突破性疗法 designation，EMA的加速计划包括加速评估和有条件上市许可。药物可能符合多个加速计划的条件。由于PRIME计划于2016年建立，截至2017年底，尚无通过该计划批准的药品。我们手动将加速计划 designation 与公开可用的审查档案、报告和新药批准年度摘要进行了交叉核对。

治疗价值评级

我们搜索了美国、欧洲和加拿大药物监管、公共卫生或卫生技术评估机构发布的治疗价值评级。在美国未发现评级机构。在欧洲，一些卫生技术评估机构仅发布覆盖范围的决定，而不提供附加效益水平的评级，因此被排除(例如，国家卫生与临床优化研究所)。我们确定了四个发布治疗价值评级的国家组织：加拿大(人用药物咨询小组)、法国(卫生部)、德国(联邦联合委员会)和意大利(意大利药品管理局)。我们还纳入了一个非营利组织Prescrire，该组织出版一份每月医学期刊，为医疗保健专业人员审查新疗法。这导致五个组织根据附加效益水平和公共卫生相关性评估新药，随后发布治疗价值评级。所有纳入的组织在评级中均未考虑成本或成本效益，并且独立于制药行业。

研究结果

我们将中等或更高治疗价值的评级定义为"高"，其余(即轻微、可能、未量化以及无/轻微效益)定义为"低"，这与国家主管部门对有利报销和覆盖决策的临界值一致。我们关注首次FDA或EMA批准时的适应症评级。当一个组织对单一药物提供多个评级时(例如，针对不同亚组或疾病阶段)，我们使用该药物在获批时针对任何纳入批准适应症的亚群或临床环境所获得的最有利评级。主要结果是任何组织提供的最高评级，选择此结果是为了对高评级药物数量提供最慷慨的估计。我们还将药物被多个组织评为高评级作为次要结果纳入更严格的定义。

统计分析

我们使用描述性统计分析任何组织评定为高评级的新药比例，并使用包含批准年份和加速状态指标变量的逻辑回归模型来检验新高评级药物的趋势。为确定与高评级相关的因素，我们使用了多变量逻辑回归模型，其中包括治疗领域指标变量、批准年份的线性项、每个加速计划的单独指标变量以及孤儿药 designation 指标变量。我们还评估了任何加速计划和每个加速计划对高评级的敏感性、特异性和受试者工作特征曲线下面积。在敏感性分析中，我们重复了未调整和调整分析，检验加速计划与多个组织评估的药物亚组中高治疗价值评级之间的关联。所有分析均使用Stata 12版本，将双尾P值低于0.05视为统计学显著。

患者和公众参与

没有患者参与设定研究问题或结果测量，也没有参与制定研究设计或实施计划。然而，我们计划通过交互式在线工具直接向患者传播结果。

结果

2007年至2017年，FDA批准了320种新药，EMA批准了268种新药。截至2020年4月1日，FDA批准的新药中有239种(75%)也获得了EMA批准，另有15种(5%)通过国家批准程序获得批准。FDA和EMA批准的大多数新药用于治疗肿瘤疾病(分别为25%和31%)、消化系统和代谢疾病(均为13%)或血液和心血管疾病(分别为12%和11%)。在FDA批准的320种新药中，181种(57%)符合至少一个加速计划的条件，约一半(163种；51%)符合优先审查条件。相比之下，EMA批准的268种新药中只有39种(15%)符合加速评估或有条件上市许可。

治疗价值评级

研究中包含的一个组织对267种药物(占FDA批准的83%；除一种外所有EMA批准的药物)提供了治疗价值评级。总体而言，FDA批准的药物中有31%(84/267)和EMA批准的药物中有31%(83/267)被至少一个组织评定为具有高治疗价值。仅获FDA批准但未获EMA批准的药物比获两家监管机构批准的药物更不可能被评为具有高治疗价值(14%比33%；比值比3.02，95%置信区间1.01至9.02；P=0.04)。在研究期间，FDA(趋势比值比1.00，0.92至1.08；P=0.92)或EMA(1.00，0.92至1.09；P=0.92)的高治疗价值药物批准比例没有变化。

FDA加速计划与高评级的关联

在至少有一种可用治疗价值评级的FDA批准药物中，45%(69/153)的加速药物(符合至少一个加速计划)被评为具有高治疗价值，而非加速药物中这一比例为13%(15/114)(P<0.001)。符合条件的加速计划数量也与被评为高治疗价值的药物比例相关：符合两个加速计划的药物中有49%(29/59)，符合三个或更多加速计划的药物中有65%(26/40)被评为具有高治疗价值，而仅符合一个加速计划的药物中这一比例为26%(14/54)(P<0.001)。

在多变量逻辑回归分析中，调整治疗领域、孤儿 designation、时间趋势和每个加速计划后，符合优先审查(比值比3.93，1.73至8.91；P=0.001)、快速通道(3.09，1.51至6.33；P=0.002)和突破性疗法 designation(4.34，1.57至12.0；P=0.005)的药物比不符合这些计划的药物更可能被评为具有高治疗价值。加速审批与被评为高治疗价值的可能性增加无关(比值比1.02，0.40至2.61；P=0.96)。

总体而言，符合任何FDA加速计划的药物被独立评定为高治疗价值的敏感性和特异性分别为82%(95%置信区间72%至90%)和54%(47%至62%)。加速计划总体上不是高治疗价值评级的强有力预测指标(受试者工作特征曲线下面积0.68，95%置信区间0.63至0.74)，每个加速计划单独也是如此：优先审查为0.70(0.65至0.76)，快速通道为0.67(0.61至0.73)，加速审批为0.55(0.50至0.59)，突破性疗法 designation 为0.70(0.62至0.78)。

EMA加速计划与高评级的关联

在至少有一种可用评级的EMA批准药物中，符合加速评估的药物被评为高治疗价值的比例高于不符合的药物(67%(18/27)比27%(65/240)；P<0.001)。有条件上市许可则不然(31%(4/13)比31%(79/254)；P=0.98)。

在多变量逻辑回归分析中，调整治疗领域、孤儿 designation、时间趋势、加速评估和有条件上市许可后，符合加速评估(比值比3.73，1.49至9.31；P=0.005)和孤儿 designation(2.31，1.09至4.86；P=0.03)的药物比不符合这些计划的药物更可能被评为具有高治疗价值。有条件上市许可与被评为高治疗价值的可能性增加无关(比值比0.54，0.17至1.68；P=0.29)。

符合任何EMA加速计划(加速评估或有条件上市许可)的药物被独立评定为高治疗价值的敏感性和特异性分别为25%(16%至36%)和90%(85%至94%)。加速评估对高治疗价值评级的敏感性、特异性和受试者工作特征曲线下面积分别为22%(13%至32%)、95%(91%至98%)和0.58(0.54%至0.63)；对于有条件上市许可，分别为5%(1%至12%)、95%(91%至98%)和0.50(0.47%至0.53)。

敏感性分析

在267种有可用治疗价值评级的药物中，245种(92%)被多个组织评估；其中50种(20%)被多个组织评为具有高治疗价值。其中几乎所有(48/50；96%)都符合加速计划条件。当我们重复未调整和调整分析，将此次要结果(被多个组织评为高评级的药物)以及在有多个组织评级的药物亚组中的主要结果时，获得了实质上相似的结果。

讨论

我们发现，FDA和EMA批准的所有新药中不到三分之一被五个独立组织中的任何一个评为具有高治疗价值——即为患者提供中等或更好的临床结果改善。过去十年中，新药批准数量的大部分增长是由被评为治疗价值较低的药物推动的，这引发了对将新药批准简单计数作为创新衡量标准的常见做法的质疑。相反，需要更细致的创新观点，考虑新药的临床效益及其对患者的关联性。

加速药物比非加速药物更可能被评为具有高治疗价值。按加速计划分层，符合FDA优先审查、快速通道和突破性疗法 designation 或EMA加速评估的药物比不符合这些计划的药物更可能被评为高评级。很少有非加速药物被评为高评级。然而，就绝对数量而言，FDA加速计划中的大多数药物被评为治疗价值较低——即使是突破性疗法 designation 药物和符合优先审查条件的药物(优先审查旨在用于提供"显著改善"的药物)。相比之下，符合EMA加速评估的药物数量很少，但其中大多数被评为高评级。

研究发现的意义

研究结果与之前对FDA指定的突破性癌症药物的研究以及按作用机制新颖性分层的新药批准分析一致，表明监管批准与批准后卫生系统、付款方和患者的临床和公共卫生优先事项之间存在日益扩大的差距。这可能归因于批准时可用的临床试验证据质量不同，以及由此导致的临床效益程度的不确定性。随着批准后更多证据的积累，治疗价值评估也可能演变。

这些数据强调了对加速药物进行强有力的上市后评估的重要性。这种评估将确认早期疗效证据，并有助于阐明几项先前研究的结果，这些研究表明加速审批、优先审查和快速通道药物与增加的安全性相关报告或标签变更相关。通过要求某些强制性研究在FDA或EMA批准前开始招募患者，可以更好地确保加速药物的上市后研究要求及时完成。此外，监管机构应考虑医生和患者对符合加速计划药物治疗价值的高期望。在美国一项针对董事会认证的内科医生和专家的全国调查中，77%的受访者认为，如果一种药物被FDA指定为"突破性"，高质量证据表明该药物比现有治疗更有效，94%的受访者更喜欢被描述为"突破性"的假设癌症药物，而不是同样有效的替代药物。监管机构应探讨是否需要额外的解释或免责声明，例如在产品标签、新闻稿或批准文件中，为患者和临床医生提供对加速药物批准更现实的效益期望，正如他们在加速审批药物的标签中已经做的那样。

我们的研究结果对围绕药品价格的持续争议具有影响。在美国，最大的公共付款方依法必须覆盖FDA批准的大多数(医疗补助)或大量(医疗保险)药品，无论支持其批准的证据质量或其治疗价值如何。先前对癌症药物的研究发现，临床效益与药品价格和报销之间没有关联。最近的建议允许公共付款方优先覆盖高价值产品，或根据有效性调整报销率，可以帮助扩大有限的预算，并减弱对开发和投资提供边际或未知效益的医疗技术的激励。美国可以借鉴欧洲国家的经验，这些国家已将临床效益评估纳入其报销决策中。加拿大、法国和德国通常允许高评级药物定价更高，而对低评级药物实施参考定价(即不高于同类产品)或可能排除在药品目录之外。

研究局限性

本研究有几个局限性。首先，我们关注初始批准，因为这代表了新疗法的关键临床和覆盖入口点；补充和未批准用途的治疗价值可能不同。其次，我们没有评估批准前的加速计划 designation，这些信息未公开。第三，17%的FDA批准药物没有可用评级，主要是因为它们未在欧洲或加拿大获得批准，因此不受效益评估的约束。鉴于我们发现仅获FDA批准但未获EMA批准的药物比获两家监管机构批准的药物更不可能被评为高评级，我们的估计可能高估了被认为具有高治疗价值的药物批准比例。最后，尽管评级组织的效益评估标准和框架大体相似，但个别组织的方法和评分系统也可能受到国家特定因素和假设的影响。为了保守起见，我们关注任何评级组织提供的最高评级这一主要结果。我们还对被多个组织评为高治疗价值的药物进行了敏感性分析，证实了主要结果。

结论

FDA和EMA越来越多地使用加速计划来促进新药开发，通过加速计划批准的药物比非加速药物更可能被评为具有高治疗价值。然而，过去十年中FDA和EMA批准的高评级药物的绝对数量较低，且被评为高治疗价值的药物比例随时间没有变化。政策制定者和监管机构可以探索更广泛地实施新药批准的治疗价值评级，使监管审批和报销决策的证据需求保持一致，并向患者和医生通报新药的益处和风险，特别是通过加速计划批准的药物。