过去70年来，肼屈嗪一直是医学中不可或缺的工具——作为对抗威胁生命的高血压（尤其是在妊娠期间）的一线防御手段。然而，尽管其重要作用，一个根本性谜团始终存在：没有人知道它的"作用机制"——即它在分子层面如何工作，而这关系到药物疗效提升、安全性改进以及适应症拓展。
"肼屈嗪是有史以来最早开发的血管扩张剂之一，至今仍是子痫前期（一种占全球孕产妇死亡5%至15%的高血压疾病的首选治疗方法，"宾夕法尼亚大学医师科学家志光靖介（Kyosuke Shishikura）表示，"它源自药物发现的'前靶点'时代，当时研究人员首先观察患者反应，之后才尝试解释背后的生物学原理。"
现在，志光靖介、他在宾夕法尼亚大学的博士后导师梅根·马修斯（Megan Matthews）及其合作者解开了这一长期存在的谜题。
在发表于《科学进展》（Science Advances）期刊的论文中，他们揭示了肼屈嗪的作用方法，并在此过程中，发现高血压疾病与脑癌之间意想不到的生物学联系。这些发现突显了长期确立的治疗方法如何能展现新的治疗潜力，并可能帮助设计出更安全、更有效的孕产妇健康和脑癌治疗药物。
"子痫前期影响了我家族中几代女性，在美国仍不成比例地影响黑人母亲，"马修斯说，"了解肼屈嗪在分子层面的工作原理，为妊娠相关高血压提供了更安全、更具选择性的治疗途径——有可能改善高风险患者的预后。"
肼屈嗪阻断氧气感应酶
研究团队发现，肼屈嗪阻断了一种名为2-氨基乙硫醇双加氧酶（2-aminoethanethiol dioxygenase，简称ADO）的氧气感应酶——这是一种告诉血管何时收缩的分子开关。
"ADO就像一个警报钟，在氧气开始下降的瞬间响起，"马修斯解释道，"身体中的大多数系统需要时间；它们必须复制DNA、制造RNA并构建新蛋白质。而ADO跳过了所有这些步骤。它在几秒钟内翻转一个生物化学开关。"
肼屈嗪通过结合并阻断ADO发挥作用，这意味着它有效地"静音"了那个氧气警报。一旦该酶被抑制，它通常会降解的信号蛋白——称为G蛋白信号调节因子（RGS）——就会保持稳定。
志光靖介表示，RGS蛋白的积累告诉血管停止收缩，有效地覆盖了"挤压"信号。这降低了细胞内钙水平，他称之为"血管张力的主要调节器"。随着钙水平下降，血管壁中的平滑肌放松，导致血管扩张和血压下降。
从子痫前期到脑癌：共同靶点
志光靖介解释，在这项研究之前，癌症研究人员和临床医生已经开始怀疑ADO在胶质母细胞瘤中的重要性，因为肿瘤通常必须在极低氧气的环境中生存。ADO及其代谢产物水平的升高与更具侵袭性的疾病相关，这表明关闭该酶可能是一种强大的策略，但没有人有好的抑制剂来验证这一想法。
为了验证肼屈嗪是否可行，志光靖介与德克萨斯大学的结构生物化学家密切合作，他们使用X射线晶体学（一种高分辨率成像技术）可视化肼屈嗪与ADO金属中心的结合；并与佛罗里达大学的神经科学家合作，测试该药物对脑癌细胞的影响。
他们发现，调节血管收缩的ADO通路还有助于肿瘤细胞在低氧环境中生存。与旨在直接杀死所有细胞的化疗不同，肼屈嗪破坏了这一氧气感应循环，触发胶质母细胞瘤细胞进入细胞"衰老"状态，即一种休眠、不分裂的状态，有效地暂停了生长，而不会引发进一步的炎症或耐药性。
解锁其他救命治疗的潜力
他们的研究结果突显了长期确立的治疗方法如何能揭示新的治疗潜力，并可能帮助设计出更安全、更有效的孕产妇健康和脑癌治疗药物。
他们表示，下一步是进一步推进化学研究，构建对组织更具特异性、更善于穿越或利用血脑屏障薄弱点的新型ADO抑制剂，以便精准打击肿瘤组织，同时保护身体其他部位。
马修斯还在继续通过揭示临床测试过的长期已知治疗方法的机制，来开发下一代医学解决方案。
"一种老心血管药物最终教会我们关于大脑的新知识，这种情况很少见，"马修斯说，"但这正是我们希望发现更多——那些可能预示新解决方案的不寻常联系。"
梅根·L·马修斯是宾夕法尼亚大学文理学院化学系助理教授。
志光靖介是宾夕法尼亚大学文理学院马修斯研究组的博士后研究员。
其他作者包括宾夕法尼亚大学的Eric W. Barr、Zev A. Binder、Kelly Hicks和Donald M. O'Rourke；中国科学院的Ren-Ming Hu和Xie Wang；佐治亚理工学院的Snehil R. Chilkamari；南京农业大学的Jiasong Li；欧柏林学院的Katelyn A. Bustin和William H. Parsons；宾夕法尼亚州立大学的J. Martin Bollinger Jr.；托马斯杰斐逊大学的Mahaa Ayub；佛罗里达大学的Yiming Chen和Kirill A. Martemyanov；牛津大学的Thomas P. Keeley；以及圣路易斯华盛顿大学的Zongtao Lin。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIDA 1DP1DA051620、DA036596和NCI R37CA285434）；美国国家科学基金会（CHE-2204225）；美国癌症协会（129784-IRG-16-188-38-IRG）；查尔斯·E·考夫曼基金会新举措拨款；大学研究基金；Astellas代谢紊乱研究基金会；以及赫伯特和戴安娜·比肖夫基金的支持。
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