光化学提供了一种途径，可以一次性将氧杂环丁烷环中的氧原子替换为氮、碳或硫。所得到的结构，如氮杂环丁烷和硫杂环丁烷，通常无法通过传统反应获得，但对药物化学家具有吸引力。"这篇论文将骨架编辑扩展到芳香骨架之外，代表了一项激发性发现，"西班牙加泰罗尼亚化学研究所的专家卡伦·德·拉·维加表示，她未参与此项研究。
"氧杂环丁烷是药物化学中一个非常多功能的结构单元，"香港科技大学生物活性化合物专家孙建伟表示。在制药领域，羰基通常被更稳定的具有相似生物活性的化合物（称为生物电子等排体）如氧杂环丁烷所替代。孙表示，将氧杂环丁烷直接转化为其他四元杂环可能会在药物设计和开发中创造许多机会。
此外，原子替换策略为传统路线提供了更环保的替代方案。"四元环状化合物的逆合成主要依赖于将环分解为更简单的起始材料，这需要单独的制备和许多步骤，"新加坡国立大学的主要作者明朱·科表示。这通常耗时较长并产生不必要废物。
研究人员设想了一种一锅两步法，用其他原子替换氧杂环丁烷中的氧。据科称，他们首先在钌光催化剂存在下将氧杂环丁烷暴露于蓝光下，形成一种开环二溴化物中间体，这是"此方法独有的"。孙也称其为"不寻常的"，因为氧杂环丁烷的开环应产生含氧基团的骨架。孙解释说，与其他氧杂环丁烷开环相比，光化学为在温和条件下进行反应创造了理想条件。此外，二溴化物"易于转化为各种张力环"。随后的步骤只需将二溴化物与不同的亲核试剂（如硫化物、胺和烷基化试剂）结合——分别插入硫、氮和碳。
来源：© 张英奇等/施普林格·自然有限公司 2025
新技术用途广泛，将骨架编辑带入饱和环
德·拉·维加表示，骨架编辑如何扩展氧杂环丁烷的价值和多功能性"特别令人兴奋"。她补充说："直接获取其他环系统能够进行晚期调整以改善溶解度和代谢稳定性，而无需从头开始重新设计合成策略。"而传统饱和杂环的定制过程漫长且底物特异性强，"原子替换既优雅又高效"。德·拉·维加表示，新方法"通过使用单一前体和一系列亲核试剂在一锅中获取不同产品，大幅减少了反应步骤"。此外，此过程允许一次性将氧杂环丁烷中的氧替换为多个原子。她解释说："严格来说，骨架编辑指的是单原子操作，然而这进一步证明了该反应在超越传统嬗变的更大结构重塑方面的多功能性。"
科解释说，由于其刚性和小尺寸，饱和环具有一些药物发现所需的理想特性。他的原子替换策略大大简化了复杂结构的合成，否则将需要迂回的路线。为了证明这一点，研究团队在一种药物候选物——正在研究用于治疗炎症性疾病的磷酸二酯酶-4抑制剂中，将氧原子替换为硫。科表示："专利中报告的硫杂环丁烷生物电子等排体效力是原来的三倍。"他补充说："我们的方法提供了一种直接的策略，可以构建药物类似物库，而无需从头开始制备物质。"
用硫、氮或亚甲基基团替换氧也是调整药物溶解度、稳定性和强度的简便方法。德·拉·维加补充说："现在，这种原子替换方法提供了一条强大的捷径，可以获取可能具有改进特性的类似物，这在药物化学中极具吸引力。"
参考文献
张英奇等，《自然》，2025年，DOI: 10.1038/s41586-025-09723-3
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