遗传学家 Anne Brunet 探讨了衰老的真正含义、生活方式选择如何影响长寿，以及衰老研究中有前景的前沿领域。衰老是一个影响所有人的过程。但我们中有多少人能清晰地定义衰老时身体内发生了什么？对于这个不可避免且普遍的经历，它却神秘得令人震惊。
Anne Brunet 是医学院遗传学系的 Michele 和 Timothy Barakett 讲席教授。她领导着一个研究衰老和长寿分子机制的实验室。她的实验室对识别那些在对外部刺激做出反应时参与延缓衰老的途径感兴趣，并研究影响衰老干细胞再生的机制。她们还因将短命的非洲鳉鱼发展为探索衰老和年龄相关疾病的新模型而闻名。
Brunet 回答了一些关于衰老的问题，她的回答揭示了科学家如何看待衰老、生活方式选择对长寿和年龄相关疾病的潜在影响，以及这个领域令人兴奋的未来。
从科学角度看，什么是衰老？
衰老是一个将年轻健壮的个体转变为年老虚弱的个体的过程——这个个体更容易患上多种疾病，死亡概率更高。这个过程如何发生非常复杂且多面。
在分子层面，有几个公认的衰老标志，而且这个名单还在不断增长。一个是表观基因组变化，指的是基因如何随着时间的推移被开启或关闭，从而改变体内每个细胞实际读取的指令。另一个是营养感应能力下降，即身体逐渐失去检测和适当应对食物与能量的能力。
第三是炎症：在细胞间隙中积累称为细胞因子的信号蛋白，随着时间的推移，这些蛋白会悄然侵蚀身体的正常功能。还有几个其他的衰老标志。每一个单独都会促成衰老过程，但当它们结合在一起时，就会产生叠加效应。
为什么衰老会增加患多种不同疾病的风险？
研究人员正在积极探索几种可能性。一种是在衰老过程中，个体整体恢复力下降，这使他们容易患上多种疾病，不是因为任何单一机制，而是因为整体稳健性的丧失。
另一种解释涉及共同的分子因素。炎症就是一个典型例子。在这种情况下，衰老已被证明会加剧慢性炎症，有时被称为“炎性衰老”。免疫细胞发出的信号——炎性细胞因子在组织中积累，并触发持续的信号通路。在急性情况下，这些通路有助于伤口愈合和抵抗感染，但当它们长期活跃时，就会侵蚀正常的细胞功能。例如，对于神经元，其基本工作是传递信息，而在慢性炎症存在下，这种功能会受到损害。因此，年龄依赖性炎症可能促进神经退行性疾病的发生，如阿尔茨海默病或帕金森病。
我和其他实验室也证明了另一种可能性：衰老伴随着组织中蛋白质聚集的增加，包括在大脑中。这些聚集蛋白的积累可能压垮细胞中蛋白质质量控制过程，这也可能引发神经元功能障碍并加速神经退行性疾病。
由于衰老同时影响如此多的不同分子特征，它可以使生物体不仅容易患上一种疾病，而且容易患上整个一系列疾病。
我们的生活方式选择能改变我们衰老的方式吗？
是的，当然可以。已知能够延长寿命的最稳健干预措施之一——至少在动物中是这样，在人类中可能也是如此——是饮食限制。减少食物摄入而不导致营养不良，已在许多物种中被一致证明可以延长平均寿命和最大寿命，并延缓衰老疾病。确切的优化饮食可能因物种而异，但限卡路里摄入和禁食间期对长寿有益这一更广泛的原则似乎是相当普遍的。
运动是另一个公认的干预措施。它已被证明可以延长平均寿命，尽管不能延长最大寿命。尽管如此，这很重要：这意味着运动在整个人群中有意义地改善了健康，即使它没有把我们能活多久的外部边界推得更远。
“逆转”衰老是什么意思？这对大脑可能吗？
“逆转”这个词值得仔细剖析，因为时间只朝一个方向移动。研究人员谈论逆转衰老时，含义更为微妙：如果你对一个较老的组织或生物体施加干预，该生物体的可测量分子特征是否开始看起来更像一个较年轻的个体？如果是，你可以称之为“干预性返老还童”——不是因为你把时钟拨回去了，而是因为你将特定的生物标志物转向了更年轻的方向。
“逆转”大脑衰老是否可能？即使在健康的个体中，大脑衰老也与认知能力下降和记忆丧失有关。在我们的实验室中，我们探索了抑制脑部炎症作为逆转这些衰老特征的一种方法。我们还研究了重编程转录因子，以暂时影响基因如何被开启或关闭，作为实现有时被称为“部分重编程”的一种方式，以促进大脑中新细胞的生成。这是一个活跃且令人兴奋的领域。
包括我们在内的许多团体也在研究再生医学背景下的干细胞。干细胞是能够自我更新和再生的细胞群。它们在生命周期中持续存在并保持功能的程度对于组织再生和功能很重要，并且它们代表了一组细胞，有可能被利用来增强衰老生物体的恢复力，甚至修复能力。
你的实验室研究了非洲鳉鱼。一条鱼能告诉我们关于人类衰老的什么？
当我们启动这个项目时，我们正在寻找一种在实验室中容易实验且是脊椎动物的模式生物——这意味着它有复杂的免疫系统、组织和像我们这样的细胞——但寿命很短。非洲鳉鱼几乎完美符合这个描述。它在仅仅六个月内完成整个生命周期。这比老鼠短五倍，这意味着你可以运行更多迭代实验，做一些用寿命更长的动物根本不可行的事情。
但是，非洲鳉鱼还有另一个我真正觉得了不起的特征。它有一种称为胚胎滞育的暂停生命形式。在这种状态下，鳉鱼胚胎可以保持存活数月，有时甚至数年。我们记录的最长时间是两年半。考虑到这种鱼的成体寿命只有六个月，这是一个非同寻常的比例——按比例计算，这相当于一个人类以暂停的胚胎形式存活400年。我们对这能教给我们关于生命和时间的生物机制非常感兴趣。
目前衰老研究中最大的开放性问题是什么？你的实验室如何努力缩小差距？
我们仍然没有完全理解调节衰老的完整机制集合，或者如何以最终能够转化为人类的方式进行干预。这是总体的挑战。
在我们的实验室中，我们专注于基础研究——发现驱动衰老的新机制。我们特别兴奋的一个方向是连续拍摄动物的整个生命周期。通过捕捉衰老的完整动态，而不是在固定时间点拍摄快照，我们可能能够识别出被忽视的生命新阶段，或者找到干预点，将个体从一个衰老轨迹转移到另一个。非洲鳉鱼寿命短，使得这种纵向拍摄成为可能。
虽然还为时过早，但我认为衰老的动态过程——它是如何实时展开的——是该领域最未被探索的维度之一。
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