骨骼肢体异常与engrailed-1小鼠突变体相关。图片来源：Lila Allou和Alessa Ringel。
发表在《基因与发展》期刊上的一项新研究表明，伦敦医学研究理事会医学科学实验室(LMS)的Lila Allou博士和柏林马克斯·普朗克分子遗传学研究所及夏里特医学院的Stefan Mundlos教授领导的研究团队揭示了不同的调控遗传元素如何协调关键发育基因的时序活性。他们的发现可能解释了先天性肢体畸形患者中观察到的细微差异，而这些疾病的潜在机制通常尚不明确。
尽管每个细胞都包含相同的基因，但并非所有基因在任何时候都处于活跃状态。基因调控是一个基本过程，确保每种细胞类型只表达必要的基因。例如，这正是神经元在结构和功能上不同于肌肉细胞的原因。基因调控的精确微调在发育过程中尤为重要。适时的转录活动波确保胚胎发育成一个健康的有机体，具有正确位置和形态的肢体、器官和组织。这一过程由特殊基因驱动，并由基因组中的调控元件控制。
转向基因组的"暗物质"
许多此类基因调控元件已被识别。过去十年中，科学家们越来越多地将注意力转向基因组的非编码区域——即不编码功能性蛋白质的遗传序列。
"长非编码RNA近年来已成为研究焦点，"马克斯·普朗克分子遗传学研究所的博士后研究员、该研究的第一作者Alessa Ringel博士说。"它们丰度很高但通常表达水平较低，并且越来越多地被认为参与基因调控和各种人类疾病。"
发现MAENLI在En1调控中的作用
研究团队先前识别了一个他们命名为MAENLI的lncRNA位点，并证明它激活了发育基因En1，该基因已知可调控大脑发育和正确的肢体模式形成。EN1突变可能导致肢体和大脑畸形，而MAENLI缺失则仅导致严重的肢体异常。
"即使在论文发表后，我们仍有许多疑问，"Ringel说。"我们注意到在某个发育阶段之后，MAENLI活性下降，但En1转录保持高水平。"
这些观察表明可能涉及其他调控元件。研究人员使用了一系列技术——从CRISPR/Cas9基因编辑和表观遗传分析到功能报告基因检测——以更清晰地了解En1是如何被控制的。
"这让我们怀疑，在我们的模型中，删除lncRNA位点是否也移除了其他附近的调控DNA元件，"Alessa说。
塑造肢体生长的两次转录波
"确实，我们发现了En1转录的两个波段。一个早期波段由MAENLI控制，而晚期波段则由我们在MAENLI附近新识别的两个增强子LSEE1和LSEE2控制，"LMS基因组变异与疾病研究组负责人、该研究的通讯作者之一Lila Allou说。"非常有趣的是，通过控制En1的转录波，这些遗传元件调控了肢体发育的不同方面。"
他们的研究结果进一步表明，早期或晚期En1调控的缺失都会导致小鼠出现不同的肢体缺陷。这对人类先天性肢体畸形具有重要意义，这些畸形通常表现出细微差异。由于诊断方法通常集中在编码序列上，这些差异在基因上难以精确定位。
"我们的工作表明，我们在某些孤立出生缺陷中看到的表型细微变化，很可能是由基因激活时间的差异解释的，而不是由不同损坏的基因引起的，"Lila说。
出版详情
Alessa R. Ringel等人，《肢体发育过程中En1的时序缺失导致不同表型》，《基因与发展》(2026)。DOI: 10.1101/gad.353542.125
期刊信息：《基因与发展》
临床类别：临床遗传学
提供方：医学研究理事会医学科学实验室
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