基因预测的脂蛋白(a)可能推动斑块严重性
脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平升高被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的因果风险因素，但其在动脉粥样硬化发生机制中的作用仍不确定。与LDL-C不同，Lp(a)与颈动脉内膜中层厚度或冠状动脉钙化等早期动脉粥样硬化标志物的关联并不一致。
利用整合遗传和血管造影数据的百万退伍军人计划（Million Veteran Program），研究人员调查了基因预测的Lp(a)水平是否与冠状动脉斑块严重性相关。这项研究为Lp(a)在疾病进展中的作用提供了新的见解，结果发表在《欧洲预防心脏病学杂志》上。
方法：多基因评分与血管造影数据对比分析
该研究分析了18,927名欧洲血统推定的成年人和4,039名非洲血统的成年人的数据，这些人均在美国退伍军人医疗中心接受了侵入性冠状动脉造影。基因预测的Lp(a)和LDL-C使用经过验证的多基因评分(PGSs)进行估算。
冠状动脉斑块被分为五个严重程度等级：正常、非阻塞性、单支血管、双支血管和三支血管或左主干阻塞性疾病。使用多项回归模型调整了临床风险因素、观察到的LDL-C和遗传祖先以评估关联。
结果：
- 欧洲血统组显示阻塞性斑块显著梯度
在欧洲血统参与者中，Lp(a) PGS与冠状动脉斑块严重性的增加呈正相关。每增加1个标准差的Lp(a) PGS的调整后比值比(ORs)从单支血管疾病的1.19上升到三支血管或左主干疾病的1.27。这些发现独立于LDL-C和其他心血管风险因素。
- 未发现与非阻塞性斑块有强关联
在所有模型中，基因预测的Lp(a)并未显示出与非阻塞性斑块的强关联（OR = 1.03，95% CI [0.98, 1.09]），支持了Lp(a)在疾病进展中贡献更大而非起始的观点。
- LDL-C PGS在两个血统组中均预测斑块严重性
来自多血统全基因组关联研究的LDL-C PGS在两个血统组的所有斑块类别中均表现出一致的关联，在调整测量的LDL-C后部分减弱。
- 全基因组冠状动脉疾病PGS未能完全解释Lp(a)风险
调整全基因组冠状动脉疾病PGS减少了但未消除Lp(a)与斑块严重性之间的关联，表明Lp(a)捕捉到了更广泛的冠状动脉疾病风险评分中未反映的独特风险。
结论：Lp(a)推动斑块进展，独立于LDL-C
基因升高的Lp(a)赋予阻塞性冠状动脉斑块的独立风险，与LDL-C和常规临床预测因子分开。这些发现表明Lp(a)影响斑块进展而非起始，强化了其作为ASCVD治疗靶标和预后标志物的效用。随着Lp(a)降低疗法进入临床试验，Lp(a)测量可能在个性化心血管风险评估中提供附加价值。
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