抗精神病药物与阿尔茨海默病认知衰退：LASER-阿尔茨海默病纵向研究 - 认知障碍

摘要

目的：在阿尔茨海默病患者的纵向队列中，调查使用抗精神病药物是否与更快的认知功能衰退相关。

方法：从224名流行病学代表性招募的阿尔茨海默病患者样本中，比较服用抗精神病药物超过6个月的患者与未服用患者在三项认知测量指标上的变化。同时考察了潜在中介因素和混杂因素（人口统计学因素、神经精神症状、认知严重程度和胆碱酯酶抑制剂）的影响。

结果：在服用抗精神病药物（非典型或任何类型）的患者与未服用患者之间，任何认知测量指标上均未观察到认知衰退的显著差异。唯一预测更多认知衰退的因素是基线认知严重程度（B = 3.3，95%置信区间0.6至6.1，t = 2.4，p<0.05）。尽管接受抗精神病药物治疗的患者死亡率较高，但这反映了他们年龄更大和痴呆严重程度更高。当包含整个队列而非仅包含有变化潜力且连续服用抗精神病药物的特定组时，结果相同。

结论：在这项首次调查非典型抗精神病药物对阿尔茨海默病认知结局影响的队列研究中，服用抗精神病药物的患者在6个月内认知衰退的可能性并不更高。尽管临床医生在为阿尔茨海默病患者开抗精神病药物处方时应保持谨慎，但认知功能恶化的增加并不像先前报道的那样显著。需要开展队列研究，在临床实践中从首次处方开始随访患者数月而非数周，以确定"现实生活"中的风险和益处。

ADAS-cog，阿尔茨海默病评估量表—认知分量表
MMSE，简易精神状态检查
NPI，神经精神症状量表
RCT，随机对照试验
SIB，严重认知功能障碍量表

方法

本研究是伦敦及英格兰东南部地区进行的阿尔茨海默病患者及其护理者自然纵向队列研究（LASER-AD研究）的一部分。相关研究伦理委员会已批准该研究。

通过城市中心、郊区、半农村和新城地区的当地服务机构、志愿部门和护理机构管理人员，接触了被诊断为阿尔茨海默病的护理对象及其护理者。招募设计确保护理对象在性别、疾病严重程度和居住环境方面具有流行病学代表性。本研究报告基线和6个月随访数据。

入选标准

收集了基线和6个月随访数据的人员。
其严重认知功能障碍电池（SIB）评分有改善或恶化潜力的人员；与Ballard的研究类似，基线SIB评分≤10和最大评分（100）的参与者被排除。
在6个月期间持续服用或不服用抗精神病药物的人员。

访谈

由心理学、护理和医学领域的培训研究人员进行访谈。

收集了以下信息：

人口统计学：年龄、性别和教育年限。
抗精神病药物：通过询问所服用药物并检查药片确定药物名称和剂量。
SIB评估更严重痴呆患者的认知能力。潜在评分范围为0至100，SIB对变化敏感。
简易精神状态检查（MMSE）测量认知障碍。范围为0-30。
阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-cog）评估认知障碍。范围为0-75；分数越高表示功能障碍越严重。
神经精神症状量表（NPI）评估12种神经精神症状。单个症状评分范围为0-12；症状评分≥4被视为临床显著。症状评分总和构成总体评分。

氯丙嗪等效剂量计算

表1给出了氯丙嗪等效剂量计算。

表1 氯丙嗪等效剂量（以100毫克为基准）基于英国国家处方集对氟哌啶醇、利培酮和舒必利的转换指南，以及Woods对喹硫平和奥氮平的转换指南

抗精神病药物在基线和6个月时的剂量转换为氯丙嗪等效剂量。我们对氟哌啶醇、利培酮和舒必利使用了标准等效剂量，对喹硫平和奥氮平也使用了相应等效剂量。

分析

我们的主要假设使用SIB，因为其缺乏下限效应，可以更准确地测量衰退。我们使用MMSE和ADAS-cog重复了分析。为控制相应分析中的下限效应，我们纳入了MMSE评分>2和ADAS-cog评分<70的患者。我们重复了分析，排除服用典型抗精神病药物的患者，并纳入不考虑下限和上限效应或抗精神病药物持续使用的参与者。由于我们在恶化和假设中介因素影响方面的结果基本相同，我们仅详细报告所有抗精神病药物、有变化潜力的特定组以及持续服用抗精神病药物的参与者和SIB的结果。

我们使用Mann-Whitney U检验比较在6个月期间服用或不服用抗精神病药物的认知变化。我们进行逐步线性回归分析以确定认知障碍评分差异的独立预测因素。第1步纳入基线年龄和严重程度（MMSE评分>20为轻度，10-20为中度，<10为重度）、性别和教育年限；第2步纳入药物氯丙嗪等效剂量；第3步纳入基线NPI总分、NPI妄想、幻觉、激越和睡眠评分；第4步纳入胆碱酯酶抑制剂处方。我们重复了分析，将神经精神症状评分分为临床显著评分（≥4）和非显著评分。由于研究中大多数参与者服用利培酮，我们进行了一项回顾性回归分析，考虑除利培酮外的非典型药物的影响。这并未改变结果。

统计功效计算

我们的统计功效计算基于两项显示服用抗精神病药物组比对照组认知衰退更大的研究。在第一项研究中，服用抗精神病药物者SIB恶化平均值（标准差）为11.3分（15.6），而安慰剂组平均值（标准差）改善为3.3（17.4）。在我们的研究中，有30名服用和132名未服用抗精神病药物的患者，我们在显著性水平0.01下有97%的功效检测到这种差异。我们的第二次统计功效计算基于发现服用抗精神病药物者扩展MMSE下降20.7分，而未服用者下降9.3分的数据。我们假设标准差=15。这使我们的研究在显著性水平0.01下有88%的功效发现真实差异。

结果

人口统计学

总共224名阿尔茨海默病患者在基线接受了访谈。其中，184名潜在参与者在6个月时仍留在研究中（18人死亡，8人退出，14人因开始或停止抗精神病药物而被排除）。死亡者中44.4%（8人）和存活者中22.3%（46人）正在服用抗精神病药物（p<0.05；χ2 = 4.4）。死亡者年龄更大且认知功能障碍更严重。当这些混杂因素纳入逻辑回归模型时，严重程度（比值比2.38；95%置信区间1.46至3.87；p<0.001）和年龄（比值比1.08；95%置信区间1.03至1.14；p = 0.001）独立预测死亡，但服用抗精神病药物没有。

在184名幸存者中，162名符合SIB分析的纳入标准。3人未完成SIB；19人基线SIB评分达到下限或上限（15名参与者评分≤10，4名参与者评分为100）。162名参与者中30名（18.5%）正在服用抗精神病药物：23名（76.7%）利培酮，3名（10%）奥氮平，2名（6.7%）喹硫平，1名（3.3%）氯丙嗪和1名（3.3%）舒必利。氯丙嗪等效剂量范围在基线时为25-600（平均120.2）毫克，在6个月时为25-300（平均126.9）毫克。

表2比较了纳入者与未纳入者的基线差异，未纳入者认知功能更差、更依赖且更可能服用抗精神病药物。

表2 纳入者与未纳入者在基线的差异

MMSE和ADAS-cog

在184人中，163人符合MMSE分析的纳入标准（21人基线MMSE评分≤2），149人符合ADAS-cog分析的纳入标准（基线12人ADAS-cog不完整，随访时3人，20人基线评分≥70）。

服用和未服用抗精神病药物组的基线比较

表3比较了服用和未服用抗精神病药物患者的 demographics 和疾病状况。

表3 服用和未服用抗精神病药物患者 demographics 和疾病状况的比较

服用抗精神病药物者在SIB测量的基线认知方面显著较低，且不太可能服用胆碱酯酶抑制剂（表3）。这些发现在服用非典型抗精神病药物者和使用MMSE或ADAS-Cog测量认知时保持不变。

组间认知衰退差异

表4给出了服用和未服用抗精神病药物者认知衰退率的差异。

表4 服用和未服用抗精神病药物者认知衰退率的差异

我们观察到，在使用SIB、MMSE或ADAS-cog评分时，服用和未服用抗精神病药物者之间的认知衰退无显著差异。同样，基线或6个月时的抗精神病药物剂量（氯丙嗪等效剂量）与SIB认知衰退无显著相关性（Spearman相关系数r = 0.08，p = 0.31（基线）和r = 0.07，p = 0.37（6个月）；MMSE（r = 0.14，p = 0.09；和r = 0.40，p = 0.62，分别）或ADAS-cog（r = 0.13，p = 0.11；和r = 0.15，p = 0.07，分别）。

根据潜在中介因素和混杂因素的认知衰退差异

唯一与衰退显著相关的因素是基线认知严重程度（Kruskal-Wallis χ2 = 12.63，df = 2，p<0.005）。年龄、性别、教育、基线处方的胆碱酯酶抑制剂、基线SIB评分、NPI激越、妄想、睡眠、幻觉和总NPI的临床显著评分与三种认知评分中的任何一种的衰退均无显著相关性。

逐步线性回归中认知差异的独立预测因素

在第1步中，SIB评分的衰退由认知严重程度增加预测（B = 3.3，95%置信区间0.6至6.1，t = 2.4，p<0.05）。在第2、3和4步中，模型无差异。如果用抗精神病药物处方或仅用非典型药物替代氯丙嗪等效剂量，出现了相同的显著预测因素。

同样，其他认知测量指标（MMSE和ADAS-cog）的下降不受抗精神病药物（全部、仅非典型或除利培酮外的非典型）、剂量或除认知严重程度外识别的任何潜在中介因素或混杂因素的预测。

讨论

服用任何或仅非典型抗精神病药物的人比未服用者认知衰退的可能性并不更大。剂量增加与认知衰退增加无关，表明认知衰退与抗精神病药物处方之间不存在因果关系。我们使用了三种经过验证的认知测量方法，所有方法都显示相同结果并控制了潜在混杂因素。此外，当我们纳入整个队列而非仅包含有变化潜力且持续服用抗精神病药物的特定患者组时，结果相同。因此，我们可以确信，6个月内认知功能恶化的任何差异都不像先前研究报告的那样显著。尽管服用抗精神病药物与死亡率增加相关，但这归因于年龄更大和认知功能障碍更严重。

我们研究的一个优势是测试认知的研究人员不知道所开处方的药物，避免了采访者偏见。由于6个月期间服用和未服用抗精神病药物的两组在基线认知和胆碱酯酶抑制剂处方方面存在显著差异，这反映了其自然特性，因此研究受到限制。同样，我们不知道在6个月期间服用胆碱酯酶抑制剂之前处方的持续时间。因此，我们无法评论这是否可能产生影响。然而，这意味着服用抗精神病药物的人更可能衰退，这加强了我们的阴性发现。由于我们的研究是自然的而非随机对照试验（RCT），服用抗精神病药物的人可能本质上比未服用者更不容易衰退。由于抗精神病药物通常开给相对不健康的患者，这不太可能。我们发现接受治疗和未接受抗精神病药物治疗者在基线时神经精神症状无显著差异，可能是因为抗精神病药物已开始见效。

我们的发现可能不同，因为在先前的研究中，参与者服用典型药物、刚开始服用抗精神病药物，或认知严重程度高于对照组。值得注意的是，我们的大多数参与者服用利培酮，这是一种根据随机对照试验数据似乎与认知衰退相对无关的药物，但我们发现服用利培酮者与其他抗精神病药物服用者之间的认知衰退无差异。我们的数据无法排除非典型药物导致认知急性衰退的可能性，这与抗精神病药物的即时镇静作用一致，随着时间推移会改善。可能，在现实生活中，那些经历明显副作用的人更可能停止服用抗精神病药物，而不是在随机对照试验中。这是现实随访的一个优势。

我们得出结论，尽管临床医生在为阿尔茨海默病患者开非典型药物处方时应继续密切监测，但需要开展队列研究，在临床实践中从首次处方开始随访患者数月而非数周，以澄清临床试验外抗精神病药物的风险和益处。

致谢

我们感谢参与研究的阿尔茨海默病患者及其家人、朋友和其他护理者。我们还要感谢提供支持和帮助的精神科顾问医师、社区心理健康团队以及护理和养老院的工作人员。

参考文献

Ryu SH, Katona C, Rive B, 等. 阿尔茨海默病中神经精神症状的持续性和6个月内的变化：LASER-AD研究. Am J Geriatr Psychiatry 2005;13:11976–983.
Lyketsos CG, Steinberg M, Tschanz JT, 等. 痴呆中的精神和行为障碍：Cache County记忆老化研究的发现. Am J Psychiatry. 2000;157: 5 708–714.
Hope T, Keene J, Fairburn CG, 等. 阿尔茨海默病中行为变化和精神症状的自然史：纵向研究. Br J Psychiatry 1999;174:39–44.
Coen RF, Swanwick GR, O'Boyle CA, 等. 阿尔茨海默病中行为障碍和其他预测护理负担的因素. Int J Geriatr Psychiatry 1997;12:331–6.
O'Donnell BF, Drachman DA, Barned HJ, 等. 失禁和麻烦行为预测痴呆中的机构化. J Geriatr Psychiatry Neurol 1992;5:45–52.
Paulsen JS, Salmon DP, Thai LJ, 等. 可能AD患者中幻觉和妄想的发生率和危险因素. Neurology 2000;54:1965–71.
McShane R, Keene J, Gedling K, 等. 神经抑制药物会加速痴呆的认知衰退吗？有尸检随访的前瞻性研究. BMJ 1997;314:266.
Ballard C, Margallo-Lana M, Juszczak E, 等. 喹硫平和利斯的明与阿尔茨海默病认知衰退：随机双盲安慰剂对照试验. BMJ 2005;330:874.
Turner EH. 认知变化可能由可逆的急性镇静作用解释. BMJ. 2005 (2006年9月8日访问).
Kaimal AB, Nair UV. 喹硫平与阿尔茨海默病相关认知衰退. BMJ. 2005 (2006年9月8日访问).
Street JS, Clark WS, Kadam DL, 等. 奥氮平在控制阿尔茨海默病痴呆疗养院患者精神和行为症状中的长期疗效. Int J Geriatr Psychiatry 2001;16:S62–70.
De Deyn PP, Carrasco MM, Deberdt W, 等. 奥氮平与安慰剂治疗阿尔茨海默病患者伴有或不伴有相关行为障碍的精神病. Int J Geriatr Psychiatry 2004;19:115–26.
Kennedy J, Debert W, Siegal A, 等. 奥氮平不会增强轻度至中度非激越和非精神病阿尔茨海默病患者的认知. Int J Geriatr Psychiatry 2005;20:1020–7.
Brodaty H, Ames D, Snowdon J, 等. 利培酮治疗阿尔茨海默病和混合性痴呆的精神病：双盲安慰剂对照试验的结果. Int J Geriatr Psychiatry 2005;20:1153–7.
Brodaty H, Ames D, Snowdon J, 等. 利培酮治疗痴呆的攻击、激越和精神病：随机安慰剂对照试验. J Clin Psychiatry 2003;64:134–43.
De Deyn P, Katz I. 控制痴呆患者攻击和激越：利培酮的疗效和安全性. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:S14–22.
Sink KM, Holden KF, Yaffe K. 药物对痴呆神经精神症状效果最小. J Fam Pract 2005;54:401–9.
Lee PE, Gill SS, Freedman M, 等. 非典型抗精神病药物治疗痴呆行为和心理症状：系统评价. BMJ 2004;329:75–8.
Wang PS, Schneeweiss S, Avorn J, 等. 老年人使用传统与非典型抗精神病药物的死亡风险. N Engl J Med 2005;353:2335–41.
Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. 痴呆抗精神病药物治疗的死亡风险：随机安慰剂对照试验的荟萃分析. JAMA 2005;294:1934–43.
Rabins PV, Lyketsos CG. 痴呆中的抗精神病药物：应如何看待风险？JAMA 2005;294:1963–5.
(2006年1月17日访问).
美国精神病学会(APA). 精神障碍诊断与统计手册. 第4版. 华盛顿特区：APA，1994.
McKhann G, Drachman D, Folstein M, 等. 阿尔茨海默病的临床诊断：卫生与人类服务部阿尔茨海默病工作组报告. Neurology 1984;34:939–44.
Fratiglioni L. 流行病学. 载于：Wimo A, Jonsson B, Karlsson G, Winblad B编. 痴呆卫生经济学. 纽约：John Wiley & Sons，1998：13–31.
Saxton J, McGonigle-Gibson K, Swihart A, 等. 严重受损患者的评估：一种新的神经心理测试电池的描述和验证. Psychol Assess 1990;2:298–303.
Schmitt FA, Ashford W, Ernesto C, 等. 严重认知功能障碍量表：阿尔茨海默病中的并发效度和纵向变化评估. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11:S51–6.
Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. 简易精神状态：用于临床医生评估患者状态的实用分级方法. J Psychiatr Res 1975;12:198.
Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. 阿尔茨海默病的新评级量表. Am J Psychiatry 1984;141:1356–64.
Cummings JL, Mega M, Gray K, 等. 神经精神症状量表：痴呆中精神病理学的综合评估. Neurology 1994;44:2308–2314.
Schneider LS, Tariot PN, Lyketsos CG, 等. 国家精神卫生研究所临床抗精神病药物干预效果试验(CATIE)：阿尔茨海默病试验方法学. Am J Geriatr Psychiatry 2001;9:346–60.
联合处方委员会. 英国国家处方集. 伦敦：英国医学会和英国皇家药学会，2005：175.
Woods SW. 非典型抗精神病药物的氯丙嗪等效剂量. J Clin Psychiatry. 2003;64: 6, 663–7.

脚注

在线发表于2006年6月26日
资金支持：我们感谢Lundbeck SA资助整个项目的数据收集。Lundbeck既未见过也未了解本文内容。
竞争利益声明：无。
本项目已由适当的伦理委员会审查和批准。主要伦理委员会为Camden和Islington社区研究伦理委员会。它也获得了Barnet、Haringey和Enfield以及West Essex委员会的批准。

【全文结束】