研究人员在美国和欧洲开展的一项新研究中，识别出多种新型血液和脊髓液生物标志物，这些标志物有望帮助追踪肌萎缩侧索硬化症（ALS）的进展并监测患者对治疗干预的反应。
与健康个体相比，ALS患者体内多项蛋白质水平出现改变——这些随疾病进展而变化的生物标志物——与骨骼肌生物学密切相关。其他标志物则与炎症和免疫活动相关，为理解ALS更广泛的生物学机制提供了线索。
"我们发现了一系列新型生物标志物，它们有潜力作为响应标志物助力疗法开发，同时揭示疾病潜在的生物学机制。"研究人员指出。
该研究《肌萎缩侧索硬化症的骨骼肌生物标志物：一项大规模多队列蛋白质组学研究》发表于《神经病学年鉴》。
ALS由控制自主运动的神经细胞——运动神经元进行性丧失引发。现有治疗方法可能延缓疾病进展，但无法阻止或逆转这些细胞的损失。
研究人员强调ALS领域存在"对生物标志物的迫切需求"。生物标志物可检测疾病的生物信号，对推进ALS新疗法开发至关重要。通过追踪疾病进展和治疗反应，此类标志物能优化临床试验设计并加速新疗法测试。但据研究人员指出，目前ALS可用的生物标志物仍十分有限。
"随着II期临床试验中生物标志物核心作用日益凸显，亟需识别更多可用于监测实验性治疗反应的生物标志物。"研究人员写道。II期试验通常比早期I期试验涉及更多受试者，后者主要关注治疗安全性。
诺华公司（正致力于开发神经退行性疾病疗法）的团队与佛罗里达州迈阿密大学米勒医学院的研究人员合作，共同识别ALS新生物标志物。17位科学家中有10位为诺华员工，另有2位担任公司赞助试验的现场研究者。
研究团队比较了来自健康志愿者（作为对照组）和迈阿密大学ALS患者的血液及脊髓液蛋白质谱，这些患者参与了三项主要自然史研究。分析共纳入157名ALS患者和163名健康对照的血液样本，以及70名ALS患者和51名对照的脊髓液样本。对多数参与者，研究团队随时间推移收集了重复样本并匹配临床数据，从而追踪生物标志物水平随疾病进展的变化。
研究人员使用可检测约7000种蛋白质的检测面板，发现ALS患者与健康志愿者相比，329种血液蛋白质存在显著差异：其中132种水平升高，197种水平降低。TNNT2、PDLIM3和MYL11等参与肌肉结构和收缩的蛋白质水平升高，且随疾病进展进一步增加。相比之下，ANTXR2、CLEC3B和ART3等蛋白质在ALS患者体内水平较低，并随病情恶化持续下降。
多数生物标志物变化模式与治疗状态无关，表明其主要反映疾病进程而非药物效应。唯一例外是利鲁唑（商品名Tiglutik及仿制药）治疗会提高KCNIP3蛋白水平。在脊髓液中，ALS患者与健康志愿者有20种蛋白质存在差异，主要包括已知神经损伤标志物神经丝蛋白、炎症蛋白（CHIT1、GFAP、GPNMB）以及肌肉蛋白MYL11。
这些发现经独立患者和健康志愿者队列验证，血液和脊髓液均呈现相似的整体模式。
研究人员进一步指出TNNT2是最具前景的候选标志物之一。该肌肉蛋白在ALS患者血液中的浓度几乎是健康对照组的三倍，且随疾病进展持续稳定上升。脊髓液中的GPNMB同样成为关键标志物，但其水平随时间变化较TNNT2更为稳定。
"尽管生物学机制尚未完全阐明，我们的数据表明血液TNNT2可用于药理学临床试验，监测治疗干预的潜在效果。"研究人员写道。
"迄今为止，可用于ALS疾病进展的体液标志物十分有限，而这些标志物有望作为早期临床试验的结局指标。我们的生物标志物发现方法识别并验证了一系列随疾病进展而变化的新型候选标志物。"研究人员补充道。
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