当一只墨西哥钝口螈（Ambystoma mexicanum）被饥饿的捕食者咬掉一条肢体时，它能从看似无物的状态中重建出结构完好的替代肢体，重新长出肌肉、骨骼和神经。少数其他令人惊叹的生物也拥有这种非凡的肢体再生能力，包括蝾螈、海星和涡虫。
然而，尽管像人类这样的哺乳动物无法做到这一点，但完整的肢体再生的进化机制似乎在我们的谱系中得到了保留。一项跨物种研究比较了蝾螈、斑马鱼和小鼠，发现了一个特定的遗传程序，驱动着这些被研究脊椎动物物种的附肢再生。通过绘制这一共享的遗传回路，研究人员成功设计出一种病毒基因疗法，加速了断指小鼠的再生过程。实际上，研究人员唤醒了这种古老的再生身体部位的能力。虽然在人类身上恢复失去的肢体仍遥不可及，但这似乎不像人们曾经认为的那样不可能。
全球每年有超过100万例截肢手术，这一发现提供了一条令人兴奋的生物学途径，超越了机械假肢的局限。
再生蓝图
进化常常依赖相同的生物工具包来解决截然不同的问题。为了找到这种再生机制的齿轮，研究人员观察了三种在数亿年进化中分离的截然不同的生物。
墨西哥钝口螈擅长再生完整的肢体、脊髓，甚至大脑的部分。斑马鱼（Danio rerio）可以稳健地再生包括尾鳍和心脏组织在内的结构。最后，家鼠代表了哺乳动物。与人类一样，小鼠具有有限的能力再生其指尖，前提是甲床保持完好。
"这项重要研究汇集了三个实验室，跨三种生物体研究再生，"研究钝口螈的维克森林大学生物学助理教授乔什·柯里(Josh Currie)表示。"它向我们展示了存在普遍的、统一的遗传程序，这些程序驱动着非常不同类型生物体的再生，包括蝾螈、斑马鱼和小鼠。"
研究团队在一组被称为SP基因的转录因子家族中找到了它们的共同点。具体来说，SP6和SP8基因作为伤口表皮中的主开关发挥作用——伤口表皮是在截肢部位形成的特殊皮肤层。
人类实际上拥有这种精确的遗传硬件。我们只是缺乏启动它的软件。出生后不久，我们的身体会永久性地关闭这些再生程序，优先选择快速形成疤痕组织，而不是复杂的组织再生。
"很多时候，科学家在各自的领域工作：我们只研究钝口螈，或只研究小鼠，或只研究鱼类，"柯里说。"这项研究的一个真正突出特点是，我们在所有这些不同生物体上开展工作。这非常强大，我希望在该领域能看到更多这样的研究。"
借用开关
为了证明SP基因控制着生物建造现场，研究人员系统地移除了它们。
利用CRISPR基因编辑技术，柯里的实验室从钝口螈基因组中删除了SP8。没有它，蝾螈完全无法再生它们的肢体骨骼。在杜克大学，整形外科医生David A. Brown在小鼠身上取得了相同的结果。从鼠表皮中删除SP6和SP8基因完全阻止了指尖再生。
杜克大学的研究团队深入研究了小鼠组织，发现了一个令人担忧的副作用。没有SP基因来引导愈合过程，截肢的小鼠指尖经历了一场失控的炎症反应。由IL-17分子驱动的特定免疫通路，指挥破骨细胞（"吃骨头"的细胞）猛烈地啃食剩余组织，而不是重建它。
斑马鱼为团队提供了解决方案。在鱼类DNA深处存在着所谓的"增强子"——像开关一样作用的特殊序列，能激发再生。研究人员提取了其中一种鱼的开关，将其装入定制病毒中，并注射到小鼠体内。一旦进入体内，该开关在截肢部位激活了一种重要的生长分子，称为FGF8。
跨物种疗法奏效了。病毒递送抵消了破骨细胞的作用，并成功刺激了新骨生长，部分恢复了小鼠缺失的再生能力。
"我们可以将其作为一种原理证明，表明我们可能能够递送疗法，以替代人类再生组织中的这种再生表皮风格，"柯里解释道。
全身反应
基因疗法提供了一种在伤口部位激发再生的方法。但生物学家正迅速发现，真正的再生需要整个机体进行大规模、协调的努力。
哈佛大学最近进行的一项平行研究揭示，被截肢的钝口螈不仅在局部反应。相反，损伤会触发全身干细胞的激活。
这种全局警报是由交感神经系统发出的，这正是负责人类"战斗或逃跑"反应的神经网络。
"我们展示了肾上腺素压力信号激素在使细胞为再生做准备方面的重要性，"哈佛大学博士后研究员、该研究的主要作者Duygu Payzin-Dogru说。"因为肾上腺素存在于人类中，这告诉我们，我们可以借用在钝口螈中发现的一些东西，或许能改善人类的再生结果。我们拥有一些相同的组成部分，只需找出正确的方式来实施它们。"
哈佛团队发现，截肢通过全身细胞和分子变化为远端组织做好准备，帮助后续再生过程更快进行——如果它们再次受到攻击的话。
"动物似乎形成了全身性的短期损伤记忆，"Payzin-Dogru补充道。"有些东西感知到损伤并进入'准备就绪'模式，以应对随后的损伤，这样它可以更快地响应。"
将再生视为全身性事件的认识改变了研究人员对未来医疗方法的处理方式。"我认为这是范式转变，"监督该研究的哈佛大学副教授Jessica Whited指出。"我认为它将激发大量未来工作，试图弄清楚这不仅如何在钝口螈中起作用，而且如何在其他系统中起作用。"
超越假肢
血管疾病、严重感染和创伤性损伤正在全球范围内引发越来越多的肢体丧失。随着人口老龄化和糖尿病率上升，对生物干预的需求日益紧迫。
然而，重新生长一个完整的人类手臂——拥有错综复杂的神经网络、密集的肌肉纤维和分支状的血管——仍然远远超出当前的能力。未来的治疗可能需要协调的干预措施，引导身体的潜在软件一层一层地重建组织。
"科学家们正在追求许多替代肢体的解决方案，包括生物工程支架和干细胞疗法，"柯里解释说。"本研究中的基因疗法方法是一种新途径，可以补充并可能增强未来某天再生人类肢体的多学科解决方案。"
科学家们仍在弄清楚肢体再生的复杂遗传学。然而，通过确切了解鱼类或蝾螈如何重建失去的组织，我们向最终目标迈近了一步：引导人体做同样的事情。
该研究发表在《美国国家科学院院刊》杂志上。
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