全球有数亿人受到罕见病的影响。每个病例背后都有一个家庭经历了长达数年的诊断历程。为了改善公共卫生系统对这些患者的帮助，准确统计罕见病病例数量至关重要。
在一项新研究中，开发罕见病药物的生物技术公司BioMarin Pharmaceutical的研究人员报告称，基于遗传学的疾病模型低估了这些疾病的患病率。研究团队使用了来自2300万名新生儿的真实世界数据作为对比。研究人员表明，他们可以通过纳入其他类型的突变并调整模型以更好地反映美国人口特征来提高模型的准确性，但仍需纳入更多基因多样化的样本，以使模型尽可能准确。他们的研究结果发表在《美国人类遗传学杂志》上。
预测罕见病没有完美的方法
估计罕见病普遍程度的最基本方法是统计医院记录中的诊断数量。但许多患有罕见病的人多年来都没有得到诊断。患有相同疾病的人可能会表现出非常不同的症状。
新生儿筛查项目(NBS)，通过刺破新生儿脚跟来测量血液中与疾病相关的分子，其参与率非常高，但在识别疾病方面并非完美。NBS测试的疾病列表变化非常缓慢，因此有许多疾病目前不在这些项目的检测范围内。
遗传学方法对估计罕见病患病率的问题采取了不同的策略。常染色体隐性罕见病需要父母双方都传递受影响的等位基因。许多人会是单个等位基因的无症状携带者。遗传模型可以估计这些单个等位基因在更广泛人群中的普遍程度，然后推断出有多少人会携带两个等位基因并受到罕见病的影响。
在这项新研究中，BioMarin Pharmaceutical的合著者兼生物信息学家Michael Sierant和他的同事首次将这些遗传学方法与NBS数据进行了比较。
罕见病模型中的系统性低估
研究人员使用gnomAD和ClinVar等遗传数据库计算了28种常染色体隐性疾病的患病率，然后将其与美国、关岛和波多黎各2300万名新生儿的NBS数据库中报告的出生患病率进行比较。
遗传建模技术大大低估了几乎所有测试的罕见病的患病率。在遗传建模中，一半的疾病被低估了至少3.5倍，而对于10种疾病，遗传测试的估计值比NBS估计值低10倍。脊髓性肌萎缩症的患病率在遗传模型中低了74倍。只有一种疾病——生物素酶缺乏症被高估了。这是因为遗传模型中与该疾病相关的等位基因实际上并不会使人患病。
提高遗传测试的准确性
为了看看是否能改善这些系统性低估，研究人员对模型进行了几次调整。切换到更新版本的gnomAD数据库提高了准确性。研究团队还调整了他们的遗传数据集（该数据集基于全球等位基因频率），以匹配美国人口普查的人口统计学特征。这改善了吻合度，使得在遗传模型中，只有四种疾病的估计值被低估超过10倍。
研究团队随后完善了遗传分析中包含的突变。数据库没有考虑某些蛋白质截断和错义变异。添加这些突变进一步改善了吻合度。现在，中位数差异仅比NBS低1.4倍。
尽管有这些改进，但输入遗传数据库的数据集的局限性（如样本多样性低）仍然限制了这些模型。作者在论文中写道："许多祖先群体的代表性不足将减少特定人群的罕见病致病变异数量。"
但研究团队得出结论，即使是粗略的遗传估计对于公共卫生工作仍然有用。大多数罕见病并未包含在强大的NBS检测面板中，因此这些模型可以帮助医生应用于更多罕见病，使迫切希望了解更多关于其病情信息的患者群体受益。
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