Buck衰老研究所的科学家证明，一种口服小分子N-炔丙基甘氨酸（N-PPG）能完全预防草酸钙肾结石形成，保护肾脏免受衰竭，并完全恢复原发性高草酸尿症2型（PH2）小鼠模型的正常生存。PH2是一种罕见的、目前无药可治的遗传性疾病，会导致婴儿和年轻成人进行性肾衰竭。据估计，美国有1700人患病，但专家认为许多病例未被诊断。
该研究结果发表于《Kidney International》，是Buck研究所研究乳腺癌和亨廷顿病的科学家之间独特合作的成果。这一发现为PH2患者迫切需要疗法迈出了重要一步，PH2是一种致死性的先天性代谢错误疾病，目前没有任何可用治疗。
原发性高草酸尿症是一组罕见的遗传性代谢疾病，患者体内过量产生草酸盐，这种化合物在高水平时会在肾脏中形成草酸钙晶体。这些晶体导致复发性肾结石、进行性肾损伤，严重时发展为终末期肾衰竭。虽然最常见的疾病形式——PH1型现已拥有两种部分有效的RNA疗法，但PH2和PH3型患者没有治疗选择，往往需要接受肾和肝移植来延长生存。
Buck团队的方法针对一种关键酶——羟基脯氨酸脱氢酶（HYPDH/PRODH2），该酶存在于肝脏和肾脏线粒体中，催化羟基脯氨酸（一种主要来自胶原蛋白转换的氨基酸）分解的第一步。该分解途径产生乙醛酸，而在PH2患者中，乙醛酸无法正常代谢，反而产生过量的草酸盐。通过用N-PPG阻断HYPDH/PRODH2，研究人员能够从源头切断过量的草酸盐产生，防止其以草酸钙肾结石的形式沉淀造成损害。
研究背后的故事
该发现源于研究不同年龄相关疾病的研究人员在共享实验室空间时的一次偶然对话。Gary Scott博士，Benz实验室研究乳腺癌的高级科学家，与研究亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经科学家Lisa Ellerby教授聊天。当时Scott正在研究N-PPG作为潜在的抗线粒体癌症药物。在与Ellerby讨论结果时，Scott提到N-PPG通过一种称为线粒体应激有益反应的机制改善了正常细胞的功能，即线粒体受到少量压力可改善细胞功能。
Ellerby说她的实验室一直在思考线粒体应激有益反应如何影响神经系统疾病，并建议他们在亨廷顿病细胞模型上测试N-PPG。N-PPG纠正了约50%伴随该遗传性神经系统疾病的基因表达变化。两个团队更深入地研究了代谢上发生的变化，发现N-PPG参与了产生草酸盐的途径；此时两个团队开始研究肾结石。
“我们对此非常兴奋，从而对完全不同的领域——肾脏病学产生了兴趣。这是一次有趣的合作，它展示了当你的隔壁邻居像Lisa那样开放和乐于接受时，会发生什么。”
Gary Scott博士，高级科学家
结果
在一项为期三周的初步研究中，N-PPG治疗显著降低了PH2小鼠的尿草酸水平，并几乎完全消除了草酸钙结石的形成。与未治疗动物相比，治疗小鼠的肾小管损伤明显减少，肾脏功能得到更好保留，而未治疗小鼠的肾脏迅速充满结石并受损。
在一项具有里程碑意义的为期六个月的生存研究中，结果更加惊人。食用富含羟基脯氨酸饮食（旨在模拟人类疾病）的未治疗PH2小鼠中位生存期仅为15周，几乎所有小鼠均死于肾衰竭。然而，每天口服N-PPG治疗的PH2小鼠存活了完整的24周研究期，其生存率、体重和肾脏功能与正常健康野生型对照小鼠无法区分。两位高级科学家认为，这些结果可能对肾脏疾病产生重大影响，这完全出乎他们的意料。
“N-PPG令人兴奋之处在于它具有双重作用机制，”Ellerby说。“它不仅抑制PRODH2（草酸生成途径中的关键酶），还诱导线粒体应激有益反应，即一种增强线粒体韧性的有益应激反应。因此，我们不仅减少了有毒草酸盐的负担，还使肾脏对可能造成的任何损害更具抵抗力。”
“N-PPG似乎是一种了不起的候选药物，不仅因为它口服生物利用度高且能渗透多种组织而不产生任何副作用，而且除了治疗PH2之外，其线粒体应激有益特性可能使其扩展到预防更常见的复发性草酸钙肾结石疾病，甚至可能惠及其他受益于线粒体抵抗力增强的器官疾病，”Buck教授Christopher Benz医学博士说。
研究人员指出，由于PH2和PH3都依赖相同的肝脏羟基脯氨酸分解代谢途径产生过量草酸盐，N-PPG最终可能对这一遗传性疾病的两个亚型都具有治疗潜力。未来计划在改进的动物模型可用后，评估N-PPG在PH3模型中的效果。
N-PPG此前已在多项小鼠模型研究中显示出良好的耐受性，给药时间长达六个月，未对健康、活动、体重或器官功能产生显著不良影响。作者指出，在进入临床开发之前，仍需进行进一步的药代动力学和安全性研究。此外，正在开发其他化学类似物，以了解N-PPG相对于通过选择性HYHPDH/PRODH2抑制剂单纯减少肝脏草酸产生所带来的肾脏线粒体应激有益效益。
Ellerby对她的实验室这一新的研究方向感到兴奋，她正在研究仅影响少数人的罕见“孤儿”神经系统疾病。Benz是一名肿瘤学家，他说自己从未想过会走向神经退行性疾病或肾结石的方向，“但数据和兴奋感引导我们走到了那里，”他说。“这确实证明了Buck研究所的独特品质：协作和跨学科研究，这在学术大学和大型研究所中通常是不存在的。”
来源：Buck衰老研究所
期刊参考文献：Hady, M., et al. (2026). N-Propargylglycine Restores Survival by Preventing Calcium Oxalate Stone Formation, Tubular Injury, and Kidney Dysfunction in a Lethal Mouse Model of Primary Hyperoxaluria Type 2. Kidney International. DOI: 10.1016/j.kint.2026.02.024.
【全文结束】