麦克马斯特大学的研究人员开发出一种新型生成式人工智能(AI)模型，该模型能够大幅加速药物研发进程——在初步测试中，它已经成功设计出一种全新的抗生素。
这一发现展示了人工智能如何能够显著改善缓慢且成本高昂的新抗菌药物研发过程，因为细菌和其他微生物不断进化出对我们现有药物的耐药性。
这种名为SyntheMol-RL的新模型被训练用来探索多达460亿种可能化合物的广阔化学空间——远远超出了实验室实际测试能力，即使大规模筛选也仅能达到约一百万个分子。
该AI模型利用约15万个分子"构建模块"和50种化学合成反应，旨在生成结构新颖的抗生素候选物。
开发该新模型的实验室助理教授乔纳森·斯托克斯(Jon Stokes)表示："在实验室中，我们可以使用一组较小的化学片段来构建化合物，这些片段可以像分子乐高积木一样拼接在一起。"
"SyntheMol-RL以人类无法企及的速度，以不同方式配置这些片段，创造出新的、更大的化学化合物，这些化合物根据其知识应具有抗菌特性。"
作为麦克马斯特大学迈克尔·G·德格鲁特传染病研究所(Michael G. DeGroote Institute for Infectious Disease Research)的成员，斯托克斯表示，虽然生成式AI在设计新型抗生素候选物方面正变得越来越有效，但决定潜在药物临床可行性的关键特性仍然难以在不进行广泛且昂贵的实验室测试的情况下进行评估。
他解释道："如果你在实验室中发现了一种具有抗菌性的新化学物质，但如果它不能在体内溶解、对人体细胞有毒性，或在完成其工作后无法被代谢和排出，那么这些发现就没有意义。"
"漂白剂具有抗菌性——火也是如此。但它们显然不符合其他条件。好的药物候选物必须满足多个不同标准，否则它们永远不会成为真正的药物。"
以往版本的SyntheMol仅设计具有抗菌活性的分子，而未考虑这些其他关键特性。
然而，在过去两年中，斯托克斯的团队——与斯坦福大学的合作者一起——改进了该模型，使其仅生成在实验室中易于开发且可能在体内溶解的抗菌化合物。
斯托克斯实验室的研究生、新模型的主要开发者加里·刘(Gary Liu)表示："抗菌化合物和水溶性化合物之间存在很大冲突。"
"在之前的研究中，在我们的提示后筛选出既抗菌又可溶的化合物往往使我们只剩下明显更少的可行药物候选物，因此我们将水溶性直接融入生成过程，现在该模型可以高效设计出更具临床前景的抗生素候选物。"
在4月23日发表并被选为《分子系统生物学》(Molecular Systems Biology)6月刊封面的一项新研究中，斯托克斯团队对他们的增强版模型进行了测试。他们要求该模型生成可治疗由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起的感染——俗称"葡萄球菌感染"——的水溶性抗生素，并迅速获得了几个成功案例。
从模型提出的79种抗菌剂中，斯托克斯团队聚焦于一种特别有趣的化合物——一种新型水溶性化合物，似乎可能对金黄色葡萄球菌(S. aureus)具有抗生素活性。
这种新设计的计算机药物候选物——他们称之为synthecin——随后在实验室中被配制成外用乳膏，并在对其他药物具有耐药性的伤口感染小鼠模型上进行了测试。
领导该研究湿实验室部分的斯托克斯实验室研究生丹妮丝·卡塔库坦(Denise Catacutan)表示："Synthecin在控制感染方面非常有效。"
"作为一种外用药物，它的效果极佳，而且也初步显示出未来可以应用于全身治疗或为全身使用进行优化的潜力。"
尽管新研究突显了synthecin的前景，但研究团队尚未揭示该药物如何抑制细菌——斯托克斯表示，这是确定其安全性和未来能否进入临床应用的关键步骤。
他的团队目前正积极进行这些关键的"作用机制"研究。
然而，无论这些研究结果如何，该团队都将synthecin的发现视为对其AI模型能够快速生成高潜力药物候选物的验证，这将药物研发的重点从寻找可行化合物转向设计和优化化合物。
这一转变不仅对抗生素发现意义重大，也对生物化学的其他领域具有重要意义。
作为麦克马斯特大学生物医学创新与创业马尼克斯·E·赫辛克学院(Marnix E. Heersink School of Biomedical Innovation and Entrepreneurship)的教员和NexusHealth的执行成员，斯托克斯表示："我们使用该模型设计新抗生素，但它能做的事情远不止于此。我们将其构建为疾病无关的，这意味着它同样可以轻松地为糖尿病、癌症或其他疾病生成新的药物候选物。"
斯托克斯实验室继续改进SyntheMol，并预计今年晚些时候将推出一个更强大的版本。
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