慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病中的认知障碍Cognitive impairment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy | Journal of Neurology

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病中的认知障碍

摘要

引言

认知功能障碍已被多次描述为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的一个方面，但它具体指哪些能力以及如何嵌入该疾病的临床表型中仍不清楚。因此，本研究比较了有和无CIDP的个体的认知特征，并根据主要症状复合体分析了与疾病相关的结果。

方法

研究了44名根据欧洲神经病学联合会/周围神经学会（EFNS/PNS）标准诊断为CIDP的患者在广泛计算机化测试电池中的认知表现，并从临床上根据感觉运动障碍（R-ODS）、疲劳（FSMC）和情绪（DESC-I）进行描述。将认知测试结果与33名年龄匹配的健康对照组进行比较。

结果

CIDP患者的总体认知表现明显差于对照组（CIDP综合评分：33.34 ± 17.96；对照组：48.73 ± 18.31；U = 382，p < 0.001）。显著缺陷主要表现在处理速度（q = 0.018）、执行功能（q = 0.018）、记忆（短期：q = 0.020；长期：q = 0.025）和视空间构建（q = 0.018）。使用分层回归模型，包含感觉运动障碍因素可以改善对CIDP患者总体认知表现的预测（p = 0.027）。

结论

认知障碍是CIDP中一个未被充分认识的方面，其特征是处理速度、执行功能和记忆表现下降。这些认知缺陷与感觉运动障碍程度相关。研究结果表明，CIDP伴随着超出其经典主要症状的功能变化。

引言

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种针对周围神经系统（PNS）的免疫介导性疾病。它通常以近端和远端感觉运动障碍为特征，病程呈进行性或复发性[1]。为缓解瘫痪症状和麻木感，其治疗主要针对攻击构成轴突髓鞘的施万细胞的免疫反应[2]。然而，许多CIDP患者不仅报告感觉运动障碍，还报告一些难以解释为PNS疾病后遗症的问题，例如疲劳[3,4]或睡眠障碍[5,6]。重要的是，这些非感觉运动症状（NSMS）总体上似乎对生活质量的影响与主要躯体症状一样大[4]。

最近，认知功能下降已被注意到是CIDP中NSMS的另一个方面[7,8,9]。尽管如此，尚不清楚这是否意味着存在特定的认知功能障碍特征，如其他神经系统疾病（例如，帕金森病[10]），因为迄今为止使用的测试主要集中在相对较小队列中的特定表现[7,8,9]。此外，尚不清楚认知任务表现是否受疾病因素（如躯体残疾、抑郁或疲劳）的影响，或者在CIDP中它们是否独立于这些方面而持续存在[11]。

在本研究中，我们使用计算机化测试电池确定了相对较大CIDP患者群体中的详细认知功能特征，以减少对运动速度和灵巧性的依赖，从而确定精确的心理测量数据。此外，我们评估了临床和人口统计学参数，并寻找与测试数据的潜在关联。通过这种方式，我们追求两个问题。首先，我们旨在澄清是否可以定义CIDP特有的认知特征。其次，我们试图了解CIDP中认知障碍（其起源仍不明确）是该疾病的独特合并症，还是反映了其他疾病后遗症的伴随现象。

方法

参与者

最初筛选了44名根据欧洲神经病学联合会/周围神经学会（EFNS/PNS）标准诊断为CIDP的患者。所有患者在最近3个月内疾病稳定，维持静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗且方案未变。为保持临床研究队列在治疗方面的一致性，未纳入接受其他CIDP治疗（如皮质类固醇或efgartigimod）的患者。CIDP类型可以是典型的（对称性近端和远端感觉运动障碍）或变异型（局灶性、远端为主、纯感觉性或纯运动性）。此外，招募了34名社会人口统计学匹配的健康对照者。所有参与者的排除标准包括精神疾病和除CIDP外的神经系统疾病。所有参与者均签署书面知情同意书，研究方案经柏林夏里特医学院（Charité–Universitätsmedizin Berlin）伦理委员会（EA/165/16）批准，并符合《赫尔辛基宣言》。

临床和心理测量评估

认知功能、疲劳、情绪和功能障碍评估如下所述。

认知功能

为测试不同领域的能力，使用维也纳测试系统（WTS，SCHUHFRIED GmbH）配置了计算机化测试电池，这是临床环境中数字心理测量的标准系统。评估涵盖了广泛的认知任务，以提供详细的特征（见表1）。工作记忆通过视觉（使用与图形记忆测试FGT相关的组件）和听觉/语言模式（通过语言N-Back任务）进行测试。记忆表现通过短期和长期回忆任务（与FGT相关）进行评估。核心执行功能使用WTS模块进行测试，包括关于集合转换和序列的连线测试（TMT A/B），以及关于计划能力的伦敦塔（TOL）任务。使用心智理论（TOM）模块探测社会认知。处理速度基于TMT A部分的表现进行测量。视空间构建能力通过VISCO测试模块进行评估。最后，评估了注意力的各种方面，包括分散注意力（使用WAF跨模态任务）和内在警觉性（使用WAF内在警觉性任务）。WAF内在警觉性任务的表现（在主要认知测试前后测量）也作为认知疲劳的客观指标。

表1 神经心理学评估

疲劳、情绪和主观认知评估

使用经过验证的问卷捕获主观体验。使用运动和认知功能疲劳量表（FSMC[12]）量化疲劳严重程度，该量表评估精神和身体疲劳两个维度。分数越高表示疲劳越严重，并已建立轻度、中度和重度的临界值。使用Rasch抑郁筛查（DESC-I[13]）测量过去2周的抑郁症状，分数≥12被视为临床相关。使用认知障碍投诉问卷（FLei）记录主观认知投诉。为评估睡眠质量的主观估计，我们使用了匹兹堡睡眠质量指数（PSQI），分数越高表示睡眠质量越低[14]。

感觉运动障碍评估

在CIDP患者组中，使用Rasch构建的整体残疾量表（R-ODS）[14]评估功能障碍。这个24项患者报告的测量评估了需要感觉运动技能的日常活动中的困难（总分0-48），分数越高表示残疾越低。对照参与者被确认在日常生活活动中没有限制。

统计分析

统计分析使用Python（3.12.4版）在Jupyter Notebook（7.0.8版）环境中进行，采用SciPy[15]、statsmodels[16]和Pingouin库[17]。使用Shapiro-Wilk检验评估每个组中每个变量的数据分布正态性。根据正态性结果有条件地分析组间差异。如果两组均显示正态分布（p > 0.05，Shapiro-Wilk检验），则应用双侧独立样本t检验。否则，我们使用非参数双侧Mann-Whitney U检验。鉴于认知领域的多次比较，我们使用Benjamini-Hochberg程序控制认知子领域的错误发现率（FDR）。统计显著性定义为FDR调整阈值5%（Q = 0.05）。此外，我们计算了与每个执行的统计检验相对应的贝叶斯因子（BF10）以量化证据强度。我们使用自助法计算组均值差异的稳健95%置信区间。使用Pearson和Spearman相关来识别与总体认知表现相关的因素。然后将显著预测因子输入分层多元回归模型，首先输入年龄、性别和教育，然后输入功能障碍（患者的RODS）和疲劳（FSMC）。

结果

患者和对照者在年龄、性别或教育年限方面没有差异（也见表2）。Mann-Whitney U检验显示患者的一般认知能力较低（U = 382，p < 0.001 q < 0.001），处理速度较慢（TMT A，q = 0.018），计划能力较差（伦敦塔，q = 0.018），短期（FGT-short，q = 0.020）和长期记忆（FGT-long，q = 0.025）降低，视空间处理（VISCO，q = 0.018）和较低的心智理论分数（q = 0.045；也见表3）。贝叶斯分析提供了汇聚证据（所有显著对比的BF10 > 5）。相比之下，在分散注意力（WAF）、集合转换效率（TMT A/B）、工作记忆（NBV）或警觉性（WAF内在）方面没有可靠的差异；（所有q > 0.05；BF10 < 2，也见图1、2。CIDP认知指纹的图形概述可在补充材料中的图3中找到）。

表2 人口统计学和临床特征比较

表3 CIDP患者与健康对照组之间的组间比较

图1

健康对照者与CIDP患者在认知领域的神经心理学表现。绘制了健康对照参与者（浅蓝色）和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP；深蓝色）个体的年龄和教育调整后的百分位排名（0-100%）。在每个箱线图中，方框跨越四分位范围，中央线标记中位数，须线显示完整数据范围，每个点代表一个受试者。组间比较使用Mann-Whitney U检验进行（*p < 0.05；***p < 0.001）。认知子分数之间的比较使用Benjamini-Hochberg方法对多次测试进行调整。

图2

CIDP与对照参与者的神经心理学表现的贝叶斯比较。a 每个认知测试的组间差异的贝叶斯因子（BF10），显示在对数尺度上。水平线表示伦敦塔、TMT A、视空间构建、即时回忆、短期记忆、长期记忆、心智理论、工作记忆、TMT B-A、分散注意力和警觉性的BF10值（从最强到最弱证据）。垂直虚线在BF10 = 1、3和10处标记了支持CIDP-对照差异的轶事、中等和强证据的阈值。b-l 每个测试的百分位排名差异（CIDP - 对照）的后验分布。直方图显示采样后验估计的密度；垂直虚线标记95%可信区间。负值表示CIDP组的分数较低。

临床上，患者报告的整体疲劳更高，睡眠质量更差（PSQI；所有<p < 0.001）。抑郁严重程度（DESC-I）在组间无差异（p > 0.05），见补充材料图1）。

在CIDP患者中，年龄较高（r = -0.57，p < 0.001）和疲劳更严重（FSMC；r = -0.38，p = 0.012）与认知表现较差相关，而教育程度较高（r = 0.52，p < 0.001）和功能状态更好（RODS；r = 0.51，p = 0.001）与更好的认知结果相关。在健康对照中，认知表现仅与年龄显著相关（r = -0.45，p = 0.017）。

CIDP的分层回归显示，年龄、性别和教育共同解释了总体认知的49%方差（模型1）。添加功能障碍（RODS）显著改善了模型拟合（ΔR² = 0.07，p = 0.027），而疲劳（FSMC）并未解释额外的方差（ΔR² = 0.01，p = 0.32）。在对照中，模型1解释了32%的方差。添加疲劳（FSMC）和抑郁（DESC）并未导致对方差的显著更好解释（两者p > 0.13）。

讨论

在本研究中，患者和对照者参与了一系列广泛的测试，以探索与CIDP相关的认知特征。在所有任务中取平均值，患者表现异常低。除了这种总体认知缺陷外，还发现了与疾病相关的各种领域的异常，意味着处理速度、执行功能、记忆、视空间构建和心智理论降低。

虽然已确定的缺陷模式相当广泛，但某些任务表现与患者和对照者之间无显著差异。特别是，工作记忆、分散注意力和警觉性方面未见异常。当然，不能说这种模式对CIDP是特异的。同时，认知缺陷似乎并非完全非特异性，例如作为对疾病体验的心理反应，但它们更倾向于影响某些功能。例如，TMT结果在B部分正常而在A部分较低，似乎表明认知灵活性得以保留，但处理速度降低，这与CIDP的病理生理学更针对某些大脑功能而非其他功能的观点一致。这种选择性的起源仍是推测性的。然而，一个可能的机制是该疾病不像通常假设的那样仅限于PNS，而是通常涉及一些微妙的神经炎症延伸到中枢神经系统（CNS）。在这方面，讨论了通过渗漏的血脑屏障（BBB）的炎症介质渗透作为致病性PNS到CNS传播的机制，因为脑脊液蛋白水平高的CIDP患者作为BBB障碍的指标往往有更多的异常认知测试结果[8]。无论机制如何，最近的研究实际上已经显示CIDP患者除了PNS外还有神经元损伤，例如视网膜神经节细胞和内丛状层的体积损失，或视网膜黑视蛋白系统的功能降低[5,18]。此外，血清神经丝轻链（sNfL）水平较高，这是不同神经系统疾病中轴突损伤的标志物，与CIDP患者的认知表现较低相关，而sNfL与感觉运动障碍之间未发现关联[19]，因此CIDP中的sNfL可能至少部分反映中枢轴突损伤。在这方面值得注意的是——除了与其他神经系统疾病中一样与年龄和教育相关[20]——总体认知表现与感觉运动障碍程度呈负相关。这将与病理生理疾病进展同时影响PNS和——更微妙地——CNS功能的观点相吻合。然而，除了对大脑的直接影响外，不同的理论概念认为，来自外周信号的CNS传入减少本身就足以引起认知变化。根据特定框架，具身认知模型将暗示，输入与感觉表征预测之间的永久性不匹配导致额外计算的招募，以使模糊的外周信息与可用的内部表征对齐[7]。这反过来可能意味着适应不良效应，例如，网络资源的绑定和分散降低了处理速度并影响了看似不相关的认知能力。

研究结果扩展并具体化了先前关于CIDP相关认知异常在特定任务中的轻微报告[7,8,9]。然而，应考虑若干研究局限性。首先，使用的横断面设计排除了对CIDP中认知缺陷过程的结论，需要纵向研究来确定其演变。其次，当前试验中研究的患者处于稳定的IVIg治疗下，因此可用免疫调节疗法对认知NSMS的潜在影响需要在进一步试验中解决。第三，通过使用不太容易受感觉运动（即非认知问题）扭曲的数字心理测量程序确认了CIDP中认知功能障碍的存在（与先前研究中使用的纸笔测试相比），但未解决研究结果的生物学基础。在这方面，具有合适技术的研究设计，例如功能性成像或血清学生物标志物的评估，可能有助于解开CIDP中认知功能障碍的基础。此外，虽然我们的结果指向与CIDP相关的偏好认知变化模式，但它们不允许对疾病特异性得出结论。在这方面，需要与患有其他形式多发性神经病的组进行比较。最后，虽然CIDP相关认知异常的计算效应大小相当大，但它们对现实世界的影响，例如对社会或职业功能的影响，仍然未知。对此问题有更深入的了解将有助于对患者的最佳咨询，该领域的未来研究可提供临床相关信息。

总之，本研究为CIDP患者中与感觉运动障碍程度一起增长的广泛认知异常提供了有力证据。提高对此的认识可能导致对疾病后遗症超出疾病主要症状的患者进行更全面的治疗。

数据可用性

本研究的匿名源数据可根据要求提供。

参考文献

1. Van den Bergh PY 等 (2021) 欧洲神经病学学会/周围神经学会关于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊断和治疗的指南：联合工作组报告——第二次修订。J Peripher Nerv Syst 26(3):242–268
2. Dalakas MC (2011) CIDP诊断、发病机制和治疗的进展。Nat Rev Neurol 7(9):507–517
3. Merkies I 等 (1999) 免疫介导性多发性神经病中的疲劳。Neurology 53(8):1648–1648
4. Merkies IS, Kieseier BC (2016) 吉兰-巴雷综合征和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病中的疲劳、疼痛、焦虑和抑郁。Eur Neurol 75(3–4):199–206
5. Steiner OL, Klostermann F (2024) 周围疾病中的中枢受累：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病中黑视蛋白通路损伤。Brain Commun
6. Englezou C, Nazeer KK, Rajabally YA (2023) 社会功能和睡眠对慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病生活质量的影响。Clin Neurol Neurosurg 234:108017
7. Lochmann H 等 (2024) 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病中的心智理论和执行功能障碍。Eur J Neurol 31(1):e16053
8. Yalachkov Y 等 (2020) 慢性自身免疫性脱髓鞘性多发性神经病患者表现出可能与脑脊液中血脑屏障障碍证据相关的认知缺陷。PLoS ONE 15(2):e0228679
9. Senem I 等 (2022) 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者处理速度障碍的横断面研究。Arq Neuropsiquiatr 80(10):1036–1044
10. Muslimovic D 等 (2005) 新诊断帕金森病患者的认知特征。Neurology 65(8):1239–1245
11. Chiaravalloti ND, DeLuca J (2008) 多发性硬化症中的认知障碍。Lancet Neurol 7(12):1139–1151
12. Penner I-K 等 (2009) 运动和认知功能疲劳量表（FSMC）：评估多发性硬化症相关疲劳的新工具的验证。Mult Scler J 15(12):1509–1517
13. Forkmann T 等 (2009) 使用Rasch分析和结构方程模型开发和验证Rasch抑郁筛查（DESC）。J Behav Ther Exp Psychiatry 40(3):468–478
14. Buysse DJ, Reynolds CF III, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ (1989) 匹兹堡睡眠质量指数：精神病学实践和研究的新工具。Psychiatry Res 28(2):193–213
15. Virtanen P 等 (2020) SciPy 1.0：Python科学计算的基本算法。Nat Methods 17(3):261–272
16. Seabold S, Perktold J (2010) Statsmodels：使用Python进行计量经济和统计建模。SciPy 7(1):92–96
17. Vallat R (2018) Pingouin：Python中的统计学。J Open Sour Softw 3(31):1026
18. Ingwersen J 等 (2021) 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病中的中枢神经系统受累：光学相干断层扫描中的细微视网膜变化。Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 9(1):e1099
19. Geran R 等 (2025) 血清神经丝轻链与慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病认知功能之间的反向关系。J Neurol 272(6):1–10
20. Lenehan ME 等 (2015) 教育与年龄相关认知衰退之间的关系：近期研究综述。Psychogeriatrics 15(2):154–162

资助

开放获取资金由Projekt DEAL提供和组织。无定向资助。

作者信息

作者和所属机构

1. 柏林夏里特医学院神经病学系运动和认知组，柏林自由大学和柏林洪堡大学，本杰明·富兰克林校区（CBF），柏林，德国
2. 柏林洪堡大学心灵与大脑研究所，柏林，德国
3. 柏林洪堡大学心理学研究所，柏林，德国

贡献

Oliver L. Steiner: 起草/修订手稿内容，包括医学写作；数据获取的主要角色；研究概念或设计；数据分析和解释。Claudia Angela: 起草/修订手稿内容，包括医学写作。Elena Krasivskaya: 数据获取的主要角色。Fabian Klostermann: 起草/修订手稿内容，包括医学写作；数据获取的主要角色；研究概念或设计；数据分析和解释。

通讯作者

Oliver L. Steiner。

伦理声明

利益冲突

Fabian Klostermann收到了与所呈现研究无关的AbbVie、StadaPharm、Esteve、CSL Behring和Takeda的演讲和咨询活动酬金。

出版同意

患者提供了匿名数据出版的书面同意。

补充信息

以下是电子补充材料的链接。

补充文件1（PDF 66 kb）

补充文件2（PDF 71 kb）

补充文件3（PDF 50 kb）

【全文结束】