引言
系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的慢性自身免疫多系统疾病，其器官受累模式和预后具有高度异质性。神经系统常受SLE影响，包括19种被定义为神经精神性系统性红斑狼疮(NPSLE)的表现。认知功能障碍(CI)是NPSLE最常见的表现之一，报道的发生率范围为20%至80%。研究人群、所使用的神经心理学评估工具以及CI的定义差异都导致了CI患病率在不同研究中不一致。在我们2018年的系统综述中，发现CI的合并患病率为38%(95%置信区间33%至43%)。CI可能在没有活动性狼疮或其他神经精神表现的情况下发生，并显著影响患者的日常功能、就业状况和与健康相关的生活质量。最严重的损害出现在注意力、记忆、心理运动速度和执行功能等认知领域，而语言和视觉空间形成领域受累程度较轻。
狼疮患者的CI病程可能多变，在某些患者中表现为改善、波动，而在其他患者中则表现为持续存在。在大多数患者中，CI似乎不会随时间恶化。然而，关于SLE患者CI病程、随时间受影响的认知领域以及与CI持续性相关的因素的信息有限。这些结果大多来自患者数量较少的研究。
本研究的目的是使用美国风湿病学会神经心理学测试量表(ACR-NB)来表征SLE患者1年内CI的病程。我们假设CI在所有患者中不会遵循相同的轨迹，并将与特定的临床特征相关。我们将描述使用ACR-NB在1年期间CI的个体内部随时间变化和组间病程、其严重程度、受影响的领域以及与CI持续性相关的因素。
方法
研究人群
2016年7月至2022年2月期间在多伦多大学狼疮诊所就诊的175名成人SLE患者参与了本研究。纳入标准为：(a)符合修订的美国风湿病学会SLE分类标准或三项标准加支持性活检，(b)年龄在18至65岁之间，以及(c)能够提供知情同意。排除标准为：(a)妨碍参与研究的精神或身体残疾，以及(b)英语不流利或无法完成认知评估的口头项目。该项目获得了多伦多大学健康网络研究伦理委员会的批准。
程序和结果测量
所有患者在基线(T0)、6个月(T1)和12个月(T2)接受了改良的ACR-NB测试。如前所述，改良的测试量表由11项认知测试组成，代表六个认知领域：手动运动速度、简单注意力和处理速度、视觉空间构建、语言处理、学习和记忆以及执行功能。在相当一部分参与者(n=43，14.8%)中，由于手痛或已有关节畸形导致难以进行手指敲击测试，手动运动速度领域的数据不可用。因此，手动运动速度领域的分数被排除在后续分析之外。将患者在ACR-NB上的分数与按年龄和性别分层的常模数据进行比较，得到用于分析的标准z分数。测试列表及相应参考文献(包括常模数据集)见补充表S1。
如果以下领域的至少一项测试达到≤-1.5的z分数，则该领域被定义为受损：简单注意力和处理速度、视觉空间构建和语言处理；或在以下领域的两项或更多测试中达到≤-1.5的z分数：学习和记忆和执行功能。如果两个或更多领域受损，则根据ACR-NB将患者在每个时间点分类为认知受损。
根据研究期间CI的病程，将患者分为三组：(a)持续性CI，如果他们在1年内所有三个时间点(T0、T1和T2)均出现CI；(b)无CI，如果他们在任何时间点均未出现CI；以及(c)波动性CI，如果他们仅在1-2个时间点出现CI。此分类改编自Hanly等人提出的纵向框架，该框架描述了五种认知状态("从未受损"、"稳定受损"、"已解决"、"新出现"和"波动")。我们将后三种短暂类别合并为一个波动性CI组，以反映任何非持续性CI。
CI的严重程度基于六个领域内所有测试的平均z分数确定。
疾病活动性通过T0时30天的SLE疾病活动指数2000(SLEDAI-2K)和从首次诊所就诊到本研究基线就诊的调整平均SLEDAI-2K来测量。
从首次诊所就诊到本研究基线就诊，收集了累积SLE疾病表现(按SLEDAI-2K器官系统)。在基线(T0)时，通过系统性狼疮国际合作组/美国风湿病学会损害指数(SDI)，排除CI项目，测量损害程度。在T0时，通过贝克抑郁量表-II测量抑郁，使用≥18的截断分数定义抑郁；通过贝克焦虑量表测量焦虑，使用≥22的截断分数定义焦虑。在T0时，通过疲劳严重程度评分测量疲劳，并通过SF-36身体疼痛领域的转换量表测量疼痛。审查了所有可用的脑成像，包括CT、MRI和脑扫描/单光子发射计算机断层扫描，并将其分类为正常或异常。
统计分析
对人口统计学和临床特征进行了总结，统计显著性设定为α水平p<0.05。
使用t检验、χ²检验和Cochran-Armitage趋势检验(用于两个以上类别的分类变量)将持续性CI患者与无CI患者进行比较。将波动性CI患者排除在比较之外，以集中于两个定义明确的组：无CI和持续性CI。
结果
在1年期间，共有175名患者完成了T0、T1和T2的全部三次神经心理学评估。队列的人口统计学和临床特征见表1。
CI随时间的患病率：在1年内的至少一次评估中，46%的患者(81/175)出现CI。CI的患病率在各次评估之间有所不同，T0时为35%，T1时为28%，T2时为29%。
CI随时间的病程：30名患者(17%)在1年内表现出持续性CI，51名患者(29%)表现出波动性CI，94名患者(54%)在三次评估中从未经历过CI，因此被定义为无CI。
CI随时间的严重程度：持续性CI患者作为一个群体显示较低的平均z分数(且标准误差不重叠)，这意味着比波动性CI患者更严重的CI，且在每个时间点T0、T1和T2，这两组患者的认知功能均比无CI患者差。六个认知领域的平均z分数显示，根据不同的组别，几乎完全区分了患者。
随时间受影响的领域：在持续性CI组中，随时间最受影响的领域是学习和记忆，在三个时间点上70%至77%的患者受损，以及视觉空间构建，在67%至80%的患者中受损。简单注意力和处理领域在50%至60%的患者中受损。执行功能和语言处理领域受影响不大，分别只有30%至40%和30%至33%的患者受损。在持续性CI组中，随时间受影响的领域没有明显变化，且T0、T1和T2之间受影响的领域非常相似。在波动性CI组中也观察到类似的受损领域模式，最受影响的领域是学习和记忆(在37%至61%的患者中受影响)和视觉空间构建(在41%至55%中受影响)，其次是简单注意力和处理(在20%至24%中受影响)。与持续性CI组类似，执行功能和语言处理领域受影响不大(分别在8%至12%和14%至22%的患者中受损)。与持续性CI患者相比，受影响领域随时间的损害程度变化更大，例如，在学习和记忆领域(在T0时有61%的损害，而T1时为37%)。在无CI组中也观察到受损领域，主要在学习和记忆和视觉空间构建领域(分别高达19%和20%)，因为一个领域的损害不足以进行CI分类。
与CI持续性相关的因素：将人口统计学特征和临床特征在持续性CI(n=30)和无CI患者(n=94)之间进行了比较。持续性CI组中黑人种族患者的比例显著更高(37%对14%，p=0.04)，离婚/分居患者的比例也更高(21%对5%，p=0.036)。在持续性CI患者中，教育水平较低的趋势(27%对16%，p=0.198)以及残疾或病假患者几乎是两倍(30%对17%，p=0.309)。尽管T0时的年龄相当且在统计学上无显著差异，但持续性CI患者在SLE诊断时的年龄显著更大(31±15对26±9，p=0.02)。持续性CI患者还表现出显著更高的SLE损害水平(除CI外)，通过SDI测量(1.6±1.7对0.8±1.3，p=0.017)。检查特定的SDI领域显示，与无CI患者相比，持续性CI患者在神经精神病学领域具有显著更高的损害水平(10(33.3%)对14(14.9%)，p=0.026)。此外，观察到心血管事件(23%对5%，p=0.004)和异常脑成像(30%对16%，p=0.009)的比例显著更高，尽管每组中的患者数量较少。持续性CI组中焦虑患病率有较高的趋势。在疾病活动性(通过研究基线时的SLEDAI-2K或调整后的平均SLEDAI-2K测量)、药物治疗(包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制、抗凝、精神类和止痛药物)、SLE表现(除皮肤受累在持续性CI患者中更普遍外)、其他合并症或免疫学特征方面没有差异。多变量分析未发现任何变量与CI持续性独立相关。
讨论
本研究是迄今为止使用ACR-NB、随时间受损的领域以及与CI持续性相关的因素检查SLE患者CI病程的最大和最全面的研究之一。
在1年内的三个时间点进行评估时，在平均患病14.0±10.4年的SLE患者队列中，46%的SLE患者在某个时间点表现出CI。超过三分之二的患者在1年内表现出稳定的认知功能，包括54%从未经历过CI和17%有持续性CI的患者。不到三分之一的患者在状态之间波动。
关于SLE患者CI病程的先前纵向研究显示了不一致的结果。这些研究受到小样本量的限制，更重要的是，用于CI测量和定义的不同神经心理学评估工具，这些工具在特异性和敏感性以及评估的认知领域方面各不相同，因此无法直接比较这些研究的结果。重要的是要强调，与我们的研究相反，除了一项涉及15名患者的小型研究外，这些研究均未采用推荐的ACR-NB进行CI评估。几项小型研究表明CI随时间的解决或波动。Hanly等人报告了70名SLE患者中有21%出现CI，在1年后重新评估的59名SLE患者中，只有5%(3名患者)表现出持续性CI。在同一队列的5年随访研究中，CI仅在47名完成所有三次评估的患者中4%(2名患者)的CI患者中持续存在。Ceccarelli等人对43名SLE患者进行了随访，基线CI患病率为21%，报告10年后50%的患者认知功能有所改善，而只有10%的患者在随访时出现认知下降。Hay等人报告说，在基线时有CI的九名患者中，只有一名在第二次访谈时仍然受损，并且在精神疾病已解决的患者中，CI有改善的趋势。相比之下，其他几项研究与我们的研究结果一致，报告了随时间稳定的认知功能。Kozora等人对15名SLE患者进行的小型研究显示，基线CI患病率高(78%)，表明大多数患者认知功能稳定，只有27%的患者波动。Carlomagno等人对51名SLE患者进行了随访，基线CI患病率为30%，显示大多数CI患者CI持续存在(队列中27%的患者)，只有10%随时间波动。Waterloo等人报告了28名SLE患者在5年后认知功能稳定。Langensee等人报告了52名SLE患者在50个月后重新评估时认知功能稳定。Perera等人研究了1281名SLE患者，报告说大多数参与者在7年的评估期内重复评估时认知稳定。这项大型研究仅使用了两项测试：霍普金斯言语学习测试修订版和控制性口语词语联想测试。这些研究与我们的结果一致，表明只有27%的患者随时间波动。
本研究提供了关于CI程度及其与随时间认知状态变化/稳定性关联的见解。我们的结果表明，与持续性CI患者相比，波动性CI患者表现出较轻的CI，通过六个领域内所有测试的平均z分数测量。似乎一些波动反映了CI较轻或处于临界状态，认知功能随时间在CI定义的截断值附近有小幅变化。
与先前研究一致，我们患者中最受影响的领域是学习和记忆以及简单注意力和处理。视觉空间构建也常常受损，尽管在其他研究中，它不太常受影响。相同的领域：学习和记忆、视觉空间构建和简单注意力和处理在波动性CI和持续性CI组中主要受影响。然而，与持续性CI患者相比，波动性CI患者在随时间受影响的领域方面表现出更大的变化。本研究未评估导致变化的因素；然而，疾病活动性、抑郁症和焦虑症等合并症以及治疗的变化可能与认知功能和特定认知领域相关。先前一项评估无疾病活动患者的研究表明，就诊时的疾病活动性(非神经精神)与CI相关。我们之前关于SLE中抑郁和焦虑症状与认知功能的纵向关系的研究发现，抑郁和焦虑随时间稳定，并且与言语和视觉记忆以及工作记忆的认知领域最密切相关，抑郁和焦虑评分越高，测试表现越差。在横断面研究中，较高的抑郁症状水平与注意力和记忆认知领域的表现较低相关，而对49名SLE患者的2年前瞻性研究发现，抑郁症或焦虑症的解决与记忆和言语流畅性的改善相关。
在我们的研究中，黑人种族和离婚/分居状态是与CI持续性相关的因素，SLE诊断时年龄较大也是如此。还观察到持续性CI与较低教育水平和残疾或病假状态之间存在关联的趋势。先前的观察性研究报告了人口统计学特征与认知功能之间的关联，黑人和西班牙裔人群中CI患病率较高，以及收入较低、教育水平较低和失业状态的人群，与我们的结果相似。黑人患者CI持续性增加率背后的原因尚不清楚。这是否由本研究未考虑的社会经济因素或所接受医疗保健的质量介导，或者是否与影响疾病严重程度本身的遗传易感性相关，这些发现需要谨慎解释。多变量分析未发现任何人口统计学或临床变量与CI持续性显著相关。这可能是因为CI持续性的发展是一个复杂、多方面的过程，不能仅归因于几个因素。
我们表明，持续性CI患者具有显著更高的SLE损害总体水平(除CI外)，特别是在神经精神领域。先前的研究发现了SLE中CI与总体损害之间的关联。有趣的是，两项研究确定SDI的心血管领域与严重CI相关。然而，我们研究中每组中心血管损害患者数量较少，限制了得出明确结论的能力。
包括CI在内的NPSLE的发病机制复杂，涉及炎症/免疫介导和血栓形成/缺血途径。本研究不试图将CI的病程与特定的潜在机制联系起来。结构神经影像学和神经病理学研究表明，CI可能与微血管脑损伤相关，包括弥漫性微梗死、微出血、血管病变和内皮增生，其中大部分仍为亚临床，只能通过影像学检测到。在此背景下，值得注意的是，我们队列中患有持续性CI的患者表现出更高比例的异常脑成像结果，尽管临床上明显的中枢神经系统受累频率相似。
为了进一步探索导致认知表现波动的潜在因素，我们进行了探索性线性混合模型分析(数据未显示)。这些分析检查了认知功能随时间的变化是否与疾病活动性、症状测量(抑郁、焦虑、疲劳和疼痛)、血清学标志物或治疗暴露相关。未发现认知变化与SLE活动性或血清学指数之间存在一致的关联。在单变量模型中，观察到CI与疲劳和抑郁症状之间存在微弱关系，但在多变量调整后未持续。在领域特异性分析中，抑郁与学习和记忆领域的表现呈负相关，而免疫抑制使用与该领域呈正相关；而精神类药物使用和皮质类固醇剂量与视觉空间构建评分呈正相关。这些发现可能反映了SLE中CI的多因素和异质性本质，并强调了认知功能波动的潜在机制的复杂性，这些机制可能受狼疮特异性、心理和治疗相关因素的影响。
尽管在三个时间点评估了认知状态，但我们的研究的一个局限性是随访相对较短，仅为1年，限制了对SLE患者认知功能长期病程得出结论的能力。此外，一些被归类为无CI的患者可能在过去曾有过CI。间隔6个月进行的三次认知评估使我们能够捕捉SLE患者CI的波动性质。然而，一些练习效应可能是三个CI组患者随时间平均z分数增加的原因。另一个局限性是持续性CI组的规模较小，这限制了我们检测与无CI组的统计学显著差异的能力，并限制了多变量分析确定与CI持续性相关的独立因素的能力。我们研究的重点是SLE患者认知功能的个体内部随时间变化的病程。虽然包括健康或疾病对照组将加强修改后的ACR-NB精确度的评估，但我们通过使用基于人群的常模数据计算z分数来解决这个问题。此外，修改后的ACR-NB与标准ACR-NB的密切相似性支持了我们在SLE患者中评估方法的有效性。
总结
超过一半的SLE患者在1年内的某个时间点经历了CI。大多数患者表现出随时间稳定的认知功能，只有29%的患者在CI和非CI状态之间波动。持续性CI患者组表现出更严重的CI，而波动性CI患者表现出较轻的CI。波动性CI和持续性CI组中受影响的领域相同。疾病严重程度(表现为更高的疾病相关损害)、社会人口学特征和合并症可能都促成了CI的持续性。我们的结果强调了需要进一步研究与SLE患者CI持续性相关的因素，以便更好地针对风险最大的患者并开发量身定制的治疗方案。
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