抑郁症是中风患者中风复发和认知障碍的独立风险因素 - 心脑血管

摘要

卒中后抑郁(PSD)是脑血管意外的重要后遗症，影响了相当比例的卒中幸存者。然而，卒中后抑郁是否存在是卒中复发的独立风险因素，以及PSD中认知障碍风险增加是否与卒中位置有关，目前仍不清楚。我们的研究旨在比较皮质、皮下和皮质-皮下区域梗死在PSD和认知障碍发展中的作用，以及抑郁存在对卒中复发的影响。本研究是一项52周的随机双盲研究，包括1059名卒中患者（866名非抑郁和193名未治疗的抑郁患者），他们在人口统计学和临床参数方面相匹配。在基线时评估了简易精神状态检查测试(MMSE)、执行功能（连线测试A部分）、处理速度（Stroop测试的色彩命名条件）、情景记忆（雷伊听觉言语学习测试[RAVLT]，包括延迟自由回忆）、语义记忆（言语流畅性测试[动物命名]）、语言处理（波士顿命名测试[正确数量]）和视觉空间感知（铃声测试）。在MRI上，病灶部位被细分为皮质、皮下和皮质-皮下区域梗死。一年后也记录了卒中复发率。结果表明，与非抑郁患者相比，PSD患者中与皮质-皮下结构相关的病灶发生抑郁的比例更高（p < 0.05）。我们的结果进一步表明，与非抑郁个体相比，PSD患者的认知评分受损（p < 0.05）。关于卒中复发风险，我们还发现PSD患者在12个月后卒中复发率增加（p < 0.05）。具体而言，使用向后Wald法进行的二项逻辑回归分析确定，抑郁患者（p = 0.007；比值比(OR) = 1.64；CI 1.14-2.35）、高血压（p = 0.004；OR = 1.74；CI 1.19-2.55）、心房颤动（p = 0.007；OR = 1.61；CI 1.14-2.28）和年龄较大（p = 0.019；OR = 1.02；CI 1.003-1.03）是卒中复发的显著预测因素。我们的回归分析进一步揭示，在调整年龄和教育因素后，PSD是导致认知测试评分受损的预测因素（执行功能受损[p < 0.001；OR = 4.51；CI 3.24-6.27]、处理速度降低[p < 0.001；OR = 4.29；CI 3.12-5.91]、情景记忆[p < 0.001；OR = 4.65；CI 3.37-6.42]、语义记忆[p < 0.001；OR = 4.79；CI 3.47-6.61]、视觉空间[p < 0.001；OR = 6.10；CI 4.36-8.55]和语言功能[p < 0.001；OR = 5.086；CI 3.67-7.05]）。总之，本研究提供了强有力的证据，证实抑郁在预测卒中患者认知障碍和复发方面的重要性。尽管有这些积极发现，我们的研究结果仍需要进一步研究来证明治疗对卒中复发的疗效，以及与其他血管风险因素和认知障碍的关系。

引言

卒中后抑郁(PSD)是脑血管意外的重要后遗症，根据评估时间点和研究人群的不同，影响约30%至65%的卒中幸存者[1, 2]。PSD的发病机制复杂且多因素，涉及生物、心理和社会因素的相互作用，以及特定的神经解剖学相关性和炎症过程。尽管多种炎症细胞因子和涉及血清素和单胺等神经递质系统的神经化学改变已被认为与PSD的病理生理学有关[3, 4]，但卒中位置与抑郁症状出现之间的神经解剖学相关性仍不清楚。例如，影响左半球的卒中，特别是额叶等区域，已被发现与更高的抑郁发生率相关[5]。相比之下，也有若干研究表明右半球与PSD的出现相关，尤其是具有战略意义的病灶[6, 7]。然而，除这些积极结果外，也有研究指出PSD与病灶位置之间无显著关联[8, 9]。这些发现共同表明，如果要阐明PSD潜在的神经认知机制，全面评估区域脑连接（而非单独检查单个皮质区域）至关重要。例如，有观察发现，虽然早期PSD有多种决定因素，但包括皮质和皮下萎缩在内的病灶在卒中后较长时间内对抑郁症状的出现变得更加突出[10]。可以合理假设，涉及战略位置（包括皮质-皮下部位）的卒中，而非单纯的皮质或皮下位置，可能在PSD的病理生理学中起到决定性作用。这一假设与Mayberg等人提出的抑郁症病理生理学定义一致，即皮质边缘轴功能受损（类似于本研究中的皮质-皮下位置）[11]。

另一方面，PSD中认知障碍更为突出[12,13,14]。这得到了血管性抑郁症假说伞下的多项研究的支持[4]，表明PSD中认知障碍风险增加[15]。这可能是由于重叠的血管风险谱，这些风险因素已被确定为卒中、认知障碍和痴呆发展的风险因素[16, 17]。例如，虽然抑郁可能受到与情绪调节和认知相关的脑回路中断的影响[18, 19]，但白质高信号的更大负担（血管性抑郁症的病理生理方面）与认知处理速度、执行功能和记忆缺陷相关[19]。尽管血管性抑郁症增加认知障碍风险的事实并不令人意外，但这并未明确阐明卒中与抑郁之间的机制联系。换句话说，尽管上述积极研究表明PSD有其潜在的生物学原因，但很难排除抑郁、卒中复发和认知障碍之间的双向关系。有趣的是，这甚至可能包括PSD与卒中后认知和功能缺陷之间 plausible 的关联，间接表明PSD可能构成对这些缺陷的心理反应。这可能是由于PSD和无卒中抑郁的众多心理社会风险因素，如既往精神病史、病前神经质人格特征和社会隔离。然而，证实这一点将具有挑战性，因此需要进一步专门设计的研究。

据我们所知，此前没有特定的随机研究比较皮质、皮下和皮质-皮下梗死在PSD和认知障碍发展中的作用，以及抑郁存在对卒中复发的影响。由于现有文献中存在这一空白，我们旨在比较皮质、皮下和皮质-皮下梗死在PSD和认知障碍发展中的作用，以及抑郁存在对卒中复发的影响。在此，我们假设皮质-皮下病灶位置连同抑郁可能在卒中后抑郁和卒中复发的发展中起关键作用。

材料与方法

数据来自Ece Çetin等人先前发表的前瞻性研究[20]。该试验获得伊兹密尔Ege大学医学伦理委员会的批准（参考号EUEC 2013/45）并在ClinicalTrials.gov上注册（抑郁症治疗结果；标识符：NCT04776226）。所有参与者均签署了书面知情同意书。所有方法均按照《赫尔辛基宣言》及相关机构和国家指南及法规进行。

研究设计

符合条件的患者为成年人（年龄≥50岁），在前一个月内临床诊断为急性卒中，脑成像与缺血性卒中一致，并在随机化时存在持续的神经功能缺损。我们从数据库中选择了无抑郁和有抑郁症状但未接受抗抑郁治疗的卒中患者。当重大抑郁发作在临床和/或神经影像学证据表明存在脑血管疾病的背景下发展时，即确定为卒中后抑郁。抑郁通过两种方法评估：(1) 在标准化情绪评估工具（如汉密尔顿抑郁评定量表(HAM-D)）上得分高于既定阈值[21]；(2) 符合DSM-IV[22]和DSM-5[23]中对重度或轻度抑郁症的诊断标准。先前的研究已说明了纳入和排除标准[20]。

神经心理学测量

认知功能被分为理性选择的领域，如下所述，基于先前关于每个任务评估的认知过程的文献[24,25,26]。在基线时评估了执行功能（连线测试A部分）、处理速度（Stroop测试的色彩命名条件）、情景记忆（雷伊听觉言语学习测试[RAVLT]，包括延迟自由回忆）、语义记忆（言语流畅性测试[动物命名]）、语言处理（波士顿命名测试[正确数量]）和视觉空间感知（铃声测试）。

神经影像学标准

MRI由1.5或3T扫描仪（Siemens Sonata，西门子医疗解决方案，埃尔兰根，德国）作为标准检查的一部分进行。获得常规MRI序列，包括T1和T2加权成像、DWI和流体衰减反转恢复（FLAIR）。在成像过程中，每个T1加权结构扫描由190个切片（TR/TE: 8.1/3.7）产生，FOV 256 × 256 × 190 mm（FHxAPxRL），体素大小为1 × 1 × 1 mm，持续约12分钟，导致记录300个体积，参数如下：TR 2230 ms，TE 30 ms，FOV 240 × 240 × 140 mm（RLxAPxFH），体素大小3 × 3 × 4 mm，翻转角770，切片数35。最后，我们将病灶部位分类为皮质、皮下和皮质-皮下。

统计分析

所有统计分析均使用Windows版SPSS 22.0软件包（SPSS Inc.，芝加哥，IL）进行。根据正态分布，使用参数和非参数检验。使用学生t检验或Mann-Whitney U检验进行组间连续变量的比较。卡方检验用于分类变量的比较，数据以频率和百分比表示。如果检验统计量大于或等于1.96或小于-1.96，则在事后卡方检验中在p < 0.05水平上显著。对于两个以上组的比较，使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)检验。使用二项逻辑回归分析研究抑郁、基线神经心理学功能、风险因素、病灶位置和卒中复发之间的关系。

结果

组间人口统计学、临床和认知比较

本研究共纳入1059名患者。866名非抑郁和193名抑郁卒中患者在人口统计学和临床参数方面进行了比较（表1）。两组在年龄、教育程度和MMSE总分方面无差异。在性别分布方面，抑郁组中59%（n = 110）为男性，而卒中组中51%（n = 343）为男性。根据Fisher精确检验，这种差异具有统计学意义（p = 0.047）。在参与者中，在基线时评估了执行功能（连线测试A部分）、处理速度（Stroop测试的色彩命名条件）、情景记忆（RAVLT，包括延迟自由回忆）、语义记忆（言语流畅性测试[动物命名]）、语言处理（波士顿命名测试[正确数量]）和视觉空间感知（铃声测试）。所有认知测试评分的平均值在PSD中显著低于非抑郁个体（p < 0.05，表1）。

我们还发现，在高血压(HT)、糖尿病(DM)、高脂血症、心肌梗死病史、吸烟、肥胖和心房颤动等血管风险因素方面，两组之间无显著差异（卡方检验，p > 0.05，表2）。

组间病灶分布和卒中复发差异

虽然梗死位置在组间有所区别（χ²: 6.89，p = 0.032，表2），但认知测试评分在各位置上相同（单因素方差分析，p > 0.05，表3）。在事后卡方检验中，PSD中皮质-皮下区域受影响的比例高于非抑郁患者（表2，图1）。

关于卒中复发，抑郁患者在52周内的复发率（28.3%）高于非抑郁卒中受试者（18.9%）（χ²= 7.99，p = 0.006）。

逻辑回归分析

在二项逻辑回归分析中，PSD是调整年龄和教育后导致认知测试评分受损的预测因素。在回归分析中，PSD显著预测执行功能受损（p < 0.001；比值比(OR) = 4.51；CI 3.24-6.28）、处理速度降低（p < 0.001；OR = 4.29；CI 3.12-5.91）、情景记忆（p < 0.001；OR = 4.65；CI 3.37-6.42）、语义记忆（p < 0.001；OR = 4.79；CI 3.47-6.61）、视觉空间（p < 0.001；OR = 6.1；CI 4.36-8.55）和语言功能（p < 0.001；OR = 5.086；CI 3.67-7.05）（表4，图2）。

此外，二项逻辑回归分析确定了卒中复发的预测因素。首先，所有血管和人口统计学风险因素（性别、高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症、心房颤动、年龄、教育程度、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和卒中后抑郁）分别进入单变量逻辑回归分析。在此步骤中，包括抑郁、高血压、心房颤动和年龄较大在内的几个因素与卒中复发有显著关联（表5，图3）。

其次，将所有变量一起输入多变量逻辑回归模型，以评估它们对卒中复发的贡献。最后，使用向后Wald法，最终模型保留了四个显著预测因素：卒中后抑郁（p = 0.007；OR = 1.64；CI 1.15-2.35）、高血压（p = 0.004；OR = 1.74；CI 1.19-2.55）、心房颤动（p = 0.007；OR = 1.61；CI 1.14-2.28）和年龄较大（p = 0.019；OR = 1.02；CI 1.003-1.03）。这些变量成为12个月时卒中复发的主要独立风险因素。相比之下，其他因素（性别、糖尿病、吸烟、高脂血症、教育程度和NIHSS评分）在最终模型中不显著（表5，图3）。

讨论

本研究的总体发现总结在三个主要领域：卒中位置对抑郁的影响、卒中后抑郁对认知障碍的影响，以及卒中后抑郁对卒中复发的影响。

关于卒中后抑郁，我们观察到，与无抑郁的卒中患者相比，本研究中未接受抗抑郁治疗的患者中，与影响皮质-皮下结构的病灶相关的抑郁发生率更高。皮质-皮下结构的参与并不令人意外，因为这些结构似乎有助于抑郁的发展，特别是通过影响情绪调节所涉及的额叶白质束和皮下结构[27]。Jun Tu等人先前的一项研究已提出卒中位置在PSD和认知障碍发展中的作用，尽管该研究强调前循环卒中与后循环卒中和腔隙性梗死相比更常与PSD发展相关[28]。

如引言部分简要提及，这与先前研究表明皮质-皮下连接（而非单独区域）在PSD发展中的作用一致。这与最近提出的血管性抑郁症假说一致，表明卒中和抑郁之间存在双向关系[4, 18]。例如，先前研究表明，缺血性变化，特别是左侧皮质和皮下（白质）结构，会影响对认知和情绪重要的脑区[29, 30]。

关于认知，我们还观察到PSD患者的认知评分受损，与单纯卒中患者相比。此外，对这一发现的深入研究表明，抑郁诊断独立增加了执行功能（OR = 4.5）、情景记忆（OR = 4.65）、语义记忆（OR = 4.79）、语言（OR = 5.09）和视觉空间缺陷（OR = 6.1）障碍的风险。这再次与先前研究[14, 31]一致，包括我们自己的研究[32]，显示PSD在认知障碍中的有害作用。在此背景下，多项研究表明，卒中后抑郁不仅与认知受损有关，还与卒中患者痴呆风险增加相关[15]。此外，从这个角度看，我们的结果与先前发现一致，表明抑郁和PSD都可能导致各种认知障碍，尽管当考虑到导致这两种疾病发展的血管风险因素时，明确阐明卒中和抑郁之间的机制联系并消除这些疾病状况之间潜在的双向病理生理联系特别困难[16, 17]。尽管如此，我们的发现与先前研究表明10 mg/天的西酞普兰抗抑郁治疗在440人的人群中显著降低卒中复发率一致[20]。

此外，我们在52周内发现PSD患者卒中复发率增加，这一点值得讨论。这与几项证实PSD在增加卒中死亡率和卒中复发方面作用的研究一致[33,34,35]。这些研究总体表明，不仅卒中后抑郁，而且卒中后观察到的抑郁症状可能会增加卒中死亡率和复发[33,34,35]。

然而，准确确定抑郁本身是否是卒中复发的独立风险因素，或是否表现出可能导致卒中复发增加的多种血管风险因素的困难也值得注意。例如，尽管我们的大多数PSD患者表现出与非抑郁卒中患者相似的多种血管风险因素（卡方检验，p > 0.05，表2），但PSD中观察到的卒中复发更多。抑郁对卒中复发的作用也在我们的单变量分析中得到证实，该分析将抑郁确定为卒中复发的独立风险因素。这些结果与先前将抑郁确定为卒中事件独立风险因素的研究一致[36, 37]。与几项研究表明抑郁可能通过不同机制导致卒中相一致。这些机制包括其对神经内分泌系统（例如，交感神经系统激活、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴失调、血小板聚集功能障碍）的直接影响、免疫/炎症效应[3, 38]，以及其与不良健康行为（即吸烟、缺乏身体活动、不良饮食、药物依从性差）[39]和肥胖[40]的间接关联。

本研究的一个潜在局限性是，参与的患者可能具有与基于人群的卒中队列不同的行为、心理和身体特征，我们在本研究中未评估卒中患者的生活质量指数。此外，本研究也未包括健康对照组，使得与健康个体相比，调查PSD患者中抑郁对血管风险因素的独立影响具有挑战性。然而，先前的卒中和抑郁研究未包括对神经心理学变量的详细评估，并采用了不同的方法学，通过未招募代表性样本、采用横断面设计以及涉及相对较小的样本量来省略这些评估[12]。

尽管存在这些小的局限性，但值得注意的是，我们的结果在结构上具有价值。例如，Pan等人最近的一项研究[41]表明，结构断开(SDC)比间接功能连接测量更能预测卒中后抑郁，并提供了强有力的证据，证明跨多个脑区域的SDC独立促成PSD。与我们的研究相关，作者特别确定，双侧边缘和前额叶区域之间的断开与PSD密切相关，这同时支持前额-边缘模型和血管性抑郁症假说。这些发现与我们的结果一起表明，PSD不仅是对卒中的心理社会反应，还直接来自神经生物学损伤，并与抑郁的生物心理社会模型一致。我们的发现可能对临床神经病学和精神病学实践具有重要意义，不仅强调了抑郁作为卒中复发独立风险因素的作用，还强调了特定卒中位置对卒中后抑郁发展的作用，这两者都可能帮助我们开发针对卒中复发和卒中后抑郁的预防性治疗策略。